疑难黑热病诊治1例体会并文献复习

叶 梅，魏 立

（攀枝花学院附属医院血液科，四川 攀枝花 617000）

黑热病是由内脏的杜氏利什曼原虫，通过白蛉传播，寄生于人或动物宿主的骨髓中网状内皮细胞内，引起脾、肝和淋巴结等内脏组织病变的一种人兽共患慢性寄生虫病。该病发病初期，临床表现不典型，易误诊为噬血细胞综合征（HLH）。我国黑热病治疗首选药物为五价锑，其他治疗药物主要包括两性霉素B、两性霉素B脂质体等。四川省攀枝花市中西医结合医院血液科收治一例疑难黑热病并予锑剂联合两性霉素B脂质体成功治疗，现报告如下。

1 临床资料

患者，男，32岁，患者于2018年2月12日因反复发热、肝损害、乳酸脱氢酶升高、全血细胞减少、铁蛋白增加、脾脏及淋巴结肿大由新疆返川住院治疗。多次查血沉、PCT正常，CRP轻度升高，反复查真菌阴性；肥达-外斐试验均无异常；EBV、CMV、HIV、HBV及HCV均（-）；免疫及肿瘤系列（-）。反复多次外周血、骨髓培养（-），多次骨髓涂片见极少异型淋巴细胞及单核组织细胞噬血现象；多次淋巴细胞亚群示NK细胞受抑，据上述特点诊断噬血综合征(HLH)，予激素治疗，患者体温短时间正常后再次升高。成人HLH多为继发，继续查找原发病因，再次行骨髓涂片仍可见噬学血象，骨髓流式检测未见异常。临床疑诊黑热病，遂在四川华西医院行骨髓培养（-），骨髓活检示多处组织细胞聚集灶，免疫组化（-）；后至省疾控检测RK39（+），布氏杆菌抗体（-），结合患者2017年7～10月曾到南疆（喀什）地区务工，临床表现：长期发热，消瘦，脾大、淋巴结大，全血细胞减少、高球蛋白血症，鼻衄等；临床诊断黑热病，于2018年4月1日开始予以葡萄糖酸锑钠（首剂0.6 g，总量6 g，患者体重54 kg）治疗无效，患者仍反复发热。复查骨髓示炎变，噬血细胞综合征可能性大，淋巴瘤待排。再次行骨髓细胞流式检测（-），故诊断HLH，予以大剂量激素治疗后患者体温、血细胞计数及肝功恢复正常，激素减量后出院。2018年6月初患者再次发热、肝功异常、血细胞下降，查骨髓全片可见吞噬细胞，偶见噬血。于6月16日予以含足叶乙甙方案化疗4周，（期间患者出现全身丘疹样皮疹，行皮肤组织活检未查见利杜体。）患者肝功、血常规、凝血恢复正常出院，皮疹持续存在。出院后5天（2018-7-18）患者再次肝损害、发热、凝血异常、低蛋白血症及血细胞下降。再次骨穿查见杜氏利什曼原虫无鞭毛体，确诊内脏利什曼病，于2018年7月19日开始予以锑剂（总量9.9 g）治疗。患者单用锑剂治疗前2天患者仍反复寒战高热，同时使用甲泼尼松龙80 mg患者仍反复高热，同时淋巴细胞亚群回示（CD4+T淋巴细胞计数＜200个/ul），患者病情重，免疫低下，一疗程锑剂治疗未愈，故于7月21日联合两性霉素B脂质体（1 mg/kg.d，总量14 mg/kg。指南推荐3 mg/kg.d，剂量达70 mg/d时，每天需补充12 g钾才能维持钾的平衡，故无法继续增加剂量。）治疗，联两性霉素2日患者体温正常。锑剂联合两性霉素治疗期间患者出现低血压、顽固低钾血症等不良反应，予对症处理好转。2018年8月19日复查骨髓未见杜氏利什曼原虫无鞭毛体，患者血细胞及血生化全恢复正常，全身丘疹样皮疹消退，患者病情好转出院。直至目前发稿时回访患者仍处于无疾病状态。

2 讨 论

利什曼原虫进人人体后被单核．巨噬细胞吞噬 ，出现间歇性发热、内脏病变，肝损害、肾损害、白蛋白减少，浆细胞增生，白/球比倒置；脾亢引起贫血和黄疸；全血细胞减少致免疫低下，易合并其它感染等并发症。临床极易误诊噬血细胞综合征[1-2]。继发性HLH常与潜在疾病（感染：包括病毒、细菌以及原虫感染；肿瘤；风湿性疾病）有关[5-6]，41.1%由感染诱发。尽一切努力检测感染因素（EB病毒、巨细胞病毒、HIV、细菌、真菌、原生生物），有利于治疗，尤其是利什曼原虫（寄生虫所致的HLH的首要病因是利什曼原虫，脂质体两性霉素治疗利什曼原虫相关的HLH是有效的）。故继发性HLH需重点搜索诱因，包括少见病因：黑热病。近年各城市人口交流增加，黑热病发病呈上升趋势，输入性黑热病时有报道。当患者出现反复发热、肝脾淋巴结大、全血减少时，可进一步行黑热病相关检测，如RK39的检测，骨髓、脾或淋巴结等穿刺物涂片，或将穿刺物注入三恩氏(NNN)培养基内培养出利什曼原虫。后两者为确诊依据，往往难以获得。而RK39检测对黑热病有很好的提示意义。Rk39诊断黑热病的敏感性达97%～100%，特异性83～85%；而骨髓涂片诊断黑热病的敏感度为53%～86%[3]。故对于Rk39阳性疑诊病例需要反复骨髓涂片查找病原虫。反复骨髓涂片（-）者，可寻求其他病原学检测方式：McAb-AST[1]、PCR检测[7]、脾脏穿刺。该患者临床诊断黑热病时，予以锑剂治疗（用法：首剂0.6 g，总量6 g，分6-10天）效差，可能与锑剂剂量偏小相关。（目前首次锑剂用法为：(五价葡萄糖酸锑钠)成人总量120～150 mg/kg，平分6次，为一疗程[3]）。同时不能排除锑剂耐药[4]。

3 结 论

噬血细胞综合征可因利什曼原虫感染所诱发，血液科医师在处理该综合征时应尽力搜索HLH的诱因，想到黑热病可能。RK39抗体检测黑热病敏感性高。对于反复发热、血细胞两系及三系减少、肝脾淋巴结肿大，有疫区旅游病史的患者临床医师应考虑到黑热病可能。非疫区的医师应加强对该病的了解以求早诊断、早治疗，减少失治、误治。同时对于单药锑剂效差的患者，锑剂可能耐药。锑剂联合两性霉素脂质体是安全有效的替代治疗方案。