浅议风险管理在医疗器械性能评价过程的应用*

丁金聚 刘 斌 郭亚娟

医疗器械作为用于预防、诊断、治疗人体疾病的特殊产品，与生命健康密切相关，同时也客观存在其对使用者造成伤害的风险。风险管理是评估和优化风险与受益的过程，在医疗器械领域应用是保障产品安全、有效的重要措施。风险管理是美国宾夕法尼亚大学所罗门·许布纳博士1930年在美国管理协会发起的一次会议上提出的，组织运用风险管理的方式去了解风险的性质，分析风险的严重程度，进而制定与实施对相关方最有利、最有效的风险控制方案。风险管理以可靠性和风险定量化分析形式最早应用与飞机和航空领域，应用领域逐步拓展到国防和宇航工业，20世纪70年代被应用于核电工业的风险分析和安全评价。20世纪末制定了风险管理应用在医疗器械应用的标准EN1441∶1997，风险管理开始规范应用于医疗器械的评价过程，该标准经国际标准组织ISO/TC210工作组和国际电工委员会IEC/SC62A工作组联合进行了更新，发布了ISO14971-1∶1998《医疗器械—风险管理—第一部分 风险分析的应用》。我国2000年等同转化ISO14971-1∶1998 标准，发布了YY/T0316-2000《医疗器械—风险管理：第一部分--风险分析对医疗器械的应用》，并不断进行标准的更新，使其能更好在医疗器械领域应用［1-7］。

医疗器械风险管理是用于风险分析、评价、控制和监视工作的管理方针、程序及其实践的系统运用，贯穿于医疗器械从设计开发过程的初始概念开始直至最终停用和处置的全生命周期，在保障医疗器械产品临床使用安全性和有效性上得到了全面的应用。医疗器械作为应用于人体的医疗用品，应保证临床产品应用对患者受益大于风险，在为患者带来临床受益的同时，最大程度地控制器械在应用中可能带来的风险。医疗器械监管法规、标准等构成的医疗器械性能评价体系对医疗器械性能评价进行了较为完善的规定和要求。本文对风险管理在医疗器械性能评价的应用从法规要求、质量管理体系、产品性能评价体系构建等方面进行浅析，希望能为医疗器械监管科学研究和风险精准控制的医疗器械性能评价体系构建工作提供参考。

1.风险管理应贯穿医疗器械全生命周期

1.1 风险管理发展及医疗器械风险管理标准建立风险管理最早起源于美国，在1930年，由于受到1929-1933年的世界性经济危机的影响，美国约有40%左右的银行和企业破产，经济倒退了约20年，为应对经营上的危机，许多大中型企业都引入了风险管理机制。20世纪50年代美国通用汽车公司自动变速装置厂发生了一场大火，直接经济损失达300万美元，更为严重的是大火造成该公司汽车生产及其卫星厂的生产停顿达数月，导致间接经济损失达1亿美元之多，同期美国钢铁工人因养老退休金等原因导致长达半年之久的罢工，对美国经济产生了极其严重的影响。这两件事情所引起的沉痛教训，对风险管理学科在美国的发展产生了重大的促进作用。我国1987年大兴安岭特大森林火灾造成过火总面积约133万公顷，烧毁木材约8000万立方米，直接经济损失达80亿元人民币，造成的生态失衡和其他间接损失则难以计数，这次火灾的酿成与缺乏风险意识和预防手段有关，吸取这次沉痛的教训，我国加强了风险管理相关的研究［2-4］。

科学技术的发展和在医疗器械领域的应用在带来新的治疗方法选择的同时，也引入了更多的新风险，正因如此，风险管理引起了行业空前的重视。风险管理研究显示新技术与风险关联的特点包括：技术愈先进，出现故障造成的损失愈大；结构愈复杂，总体愈脆弱；技术愈普及，风险率愈高；新技术效益愈高，灾害被掩盖愈深。医疗器械作为新技术应用活跃的前沿领域，风险管理的研究和应用具有重要的意义［2-3］。

在医疗器械领域，风险管理理念与质量管理体系应用的融合形成了保障医疗器械产品应用安全性和有效性的科学手段，风险因素识别分析、风险控制、风险评价在产品实现的策划、设计开发、生产交付和上市后信息收集中进行了应用，上市后信息在风险因素识别中作用也得到了越来越多的重视，实现了医疗器械全生命周期的风险可控的识别、控制和风险可接受性评估［8,9］。

在医疗器械全生命周期中，设计开发策划、输入、输出，以及验证、确认、转换过程均需要产品性能评价方法的支持，风险管理中对风险的识别质量决定了产品性能评价方法构建的科学性和适合性，因此在风险管理计划时应在医疗器械风险分析过程中对风险充分识别［6］。法规、标准、同类产品信息（原材料、生产工艺、结构设计等开发产品类似设计在人体应用历史）等在长期医疗器械管理中积累的认识对产品实现具有重要的帮助作用，其中影响到产品关键性能的共性要求，基于对满足产品临床应用需要被列入强制性标准，设计和开发输入应能够充分的、全面的对产品相关要求和临床风险因素进行识别。

在医疗器械标准体系中，等同采用国际标准ISO14971:2007《Medical devices Application of risk management to medical devices》更正版的行业标准YY/T 0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》是行业最基础的标准之一［5,6］。其对风险分析要求制造商应识别可能影响医疗器械安全的定性和定量特征并形成文件，对已识别的危险情况都应利用可获得的资料或数据估计与其相关的风险。标准还对用于风险估计的常用资料做了介绍，分别为已发布的标准、科学技术资料、已在使用中的类似医疗器械的现场资料（包括已公布的事故报告）、由典型使用者进行的可用性实验、临床证据、适当的调研结果、专家意见、外部质量评定情况。将识别的风险因素通过风险评价、风险控制、剩余风险评价、风险/受益分析，经风险控制的完整性评价和综合剩余风险的可接受性评价，在所有的风险控制措施已经实施并验证后，利用风险管理计划中的准则决定医疗器械造成的综合剩余风险是否可接受，形成风险管理报告。

1.2 医疗器械相关法规对风险管理的要求 设计和开发作为产品实现的重要过程，《医疗器械注册管理办法》中规定医疗器械注册申请人应当建立与产品研制、生产有关的质量管理体系，并保持有效运行。在对医疗器械产品性能评价时，设计和开发输入质量越来越受到重视，其涉及到产品的工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用方式以及适用范围设定的科学性和支持依据的充分性。将与有充分临床应用历史数据支撑的同类或前代产品相同的作用方式、材料、结构等特征，通过对同类产品信息（性能指标和临床应用数据）的输入，从而更为客观、准确地评价产品临床应用风险，避免将过多已经有同类产品数据支持的风险因素作为敞口风险，依赖具有局限性的产品性能研究、临床评价过程来论证产品临床应有的安全性和有效性，造成研究工作的重复低效开展。著名物理学家牛顿曾说过“如果说我看得比别人更远些，那是因为我站在巨人的肩膀上”，这句名言在医疗器械产品风险管理方面也具有普适性，在进行医疗器械产品性能评价时，要注重对同类/前代产品进行充分的输入，将同类/前代产品作为设计依据的要素通过同类产品数据论证产品临床应用的安全性和有效性，有针对性地准确控制产品风险。医疗器械产品性能评价过程中设计和开发输入的充分性，同样对产品创新部分风险的识别也具有重要作用，深入系统地掌握和理解同类/前代产品中研究成果，才能更好掌握材料、结构设计、生产工艺等产品实现要素与产品临床使用安全性有效性的关系［10］。

对于上市后医疗器械临床应用风险管理，行业标准YY/T 0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》要求建立、形成文件并保持一个系统，以便收集和评审医疗器械相关信息，并注意对类似医疗器械公开信息的收集和评审，将收集的数据用于对风险管理活动的评价［11］。设计和开发过程的验证、确认等研究，具有抽样的特征，易受到主观因素、操作规范性的影响，与此相比，上市后临床应用数据具有数据量大、能准确反应临床应用实际，可以作为有益的补充用于对医疗器械产品的全生命周期的风险管理。同时收集的产品临床应用反馈可用于产品优化的设计依据和临床应用新需求的设计输入，不断实现产品设计的迭代升级。真实世界数据可避免传统随机对照临床试验样本规模受限、临床方案排除的某些风险因素可能给器械临床应用带来的风险等问题，同时真实世界数据在实现医疗器械临床使用可及性方面具有较好的应用前景，被相关研究机构关注。上市后临床应用数据在医疗器械产品风险管理中的作用日益受到重视。

1.3 高质量风险管理对医疗器械创新的重要性结合风险管理学中新技术与风险关联的特点，技术愈先进，出现故障造成的损失愈大；结构愈复杂，总体愈脆弱；技术愈普及，风险率愈高；新技术效益愈高，灾害被掩盖愈深等，同时临床应用可及性要求缩短产品的设计和开发周期，医疗器械创新在带来临床受益的同时，更需要高质量风险管理以实现风险的精准识别和高效控制。医疗过程数字化、精准医疗、新材料、增材制造技术等方面的发展和经济发展给公众带来的对高品质生活期望，高质量个性化设计和新功能医疗器械越来越受到人们的关注。以口腔医疗器械为例，相关医疗器械具有临床需求个性化、新技术应用迅速、医工结合程度高、创新活力充沛等特点，临床应用、新产品设计开发、产品生产加工均需要临床技术、患者数据、产品设计、加工参数等的高频度协同。口腔医疗器械产品特点和技术创新在医疗器械领域具有代表性，个性化、新材料和新技术应用、医工结合等越来越多在医疗器械创新发展中得到应用。

医疗器械的研发创新必须捕捉临床需求，注重新技术、新材料的应用，同时新技术、新材料的应用也引入了新的风险，因此对风险管理提出了更高的要求，医疗器械创新发展方向与常规批量加工医疗器械相比，需要更高的风险管理水平以保证各环节要素间相互协作的要求。

风险精准识别和控制，有利于实现保证医疗器械在个性化设计、新材料应用的安全性，减少重复性风险评价控制措施，有效缩短新产品设计和开发周期，同时充分放开产品实现各要素选择的自由度，更好实现医生依据患者个性化需求通过医工结合进行医疗器械产品设计和使用。因此高水平风险管理的实施，可以更好推动以口腔医疗器械为代表的医工结合要求高、个性化设计程度高、产品实现需要全过程质控医疗器械的创新发展。

2.构建科学高效风险管理的医疗器械产品性能评价体系

面对医疗器械创新发展的迫切需要，在医疗器械风险管理中应通过风险评价体系和模型构建、临床应用数据等工具的研究，构建风险精准控制的性能评价体系。医疗器械产品的设计和开发过程中，随着新材料、新技术的不断引入应用和新的临床需求提出，新开发的产品会具有与前代/同类已上市产品不同的特征，对其风险识别、控制和评价需要在现有标准、质控指标的基础上，构建能够适应科学高效风险管理的产品性能评价体系。

2.1 风险评价体系、模型的构建与应用 在性能评价体系构建中，风洞实验将飞行器或物体周围空气实际流动状态，以在等效性模型加载各项条件的形式，在人工产生和控制气流的实验环境下仿真模拟，实现了对气动、结构、材料、工艺、热力学等多个学科领域技术进行系统集成，可量度气流对实体的作用效果和观察物理现象的空气动力实验工具，随着工业空气动力学的发展，其在交通运输、房屋建筑、风能利用等领域广泛应用，并对其它性能评价体系构建提供了较好的参考价值［12］。

新原理、新材料、新结构设计、新工艺等不断在医疗器械创新中研究和应用，临床使用方法、作用方式也在不断改进，在医疗器械产品性能评价体系构建中可参照风洞理论体系，结合识别的新引入风险，构建能够反映临床应用实际、考量多因素交互作用、可稳定准确输出评价结果的性能评价体系和评价模型。评价体系和模型的构建可充分利用已有数据，将已有研究数据在验证后形成性能指标体系。同时，评价体系的构建将对数据的有效积累和输出结果的评价分析提供平台支持。

2.2 临床应用数据的反馈作用 评价体系和评价模型输出结果与临床应用反馈进行比对，通过对评价体系中加载条件和参数设定的改进和完善，使评价体系对临床应用的预测能力逐步提升。产品的性能指标是临床使用性能的决定因素之一，对其的研究和数据积累将有利于对产品设计的原理和要求的认识，提升产品设计的针对性、合理性和科学性。临床应用数据对产品设计和开发中应用主要为三方面：在产品设计和开发输入工作中，通过对同类/前代医疗器械临床应用数据、诊疗技术等信息的收集来明确临床需求，用临床应用数据来确定医疗器械产品的性能要求；临床试验、同类/前代医疗器械临床应用数据为设计和开发输出产品临床使用安全性和有效性确认提供了重要数据支撑；产品上市后临床使用过程中临床使用情况和不良事件报道等数据，通过临床使用过程中数据，尤其是不良事件报道数据及时发现医疗器械性能方面的不足，采取相应的措施进行纠正。临床应用数据的收集和分析需要由医生主导，并与设计开发技术人员一起通过对数据分析来实现对产品性能的评价。

3.欧美国家医疗器械评价中对风险管理应用的借鉴

风险管理在医疗器械评价中应用源于欧美国家，自上世纪80年代欧美国家医疗产品监管部门认识到风险管理的重要性，不断通过法规、标准层面加强对医疗器械上市前和上市后风险管理的要求［13］。面对医疗器械新材料、新技术创新应用的蓬勃发展，为了更好保障医疗器械安全性和有效性，满足临床可及性的要求，欧美等国家的监管模式也不断进行改进和探索，其中对风险的有效控制是行业监管和产品性能评价过程中重要考量点。

美国FDA在2016年更新了《医疗器械上市前批准（PMA）和分类界定中风险受益评估考量因素指导原则》，该指导原则将医疗器械产品在临床应用中的风险受益对比、支持证据强度、同类产品风险受益情况等方面内容用于对医疗器械性能评价，并可将上市后数据应用于受益风险判定，制定了提高评价科学性的受益风险评估工作清单，导则体现了风险管理在医疗器械性能评价的重要作用［14-16］。在性能评价体系构建用于风险受益评价方面，该导则指出基于临床试验可能的局限性，在对器械最差情形型号产品和长期使用性能等方面更倾向于通过性能评价体系中功能试验来进行产品临床受益风险评估，体现了针对性识别风险的重要性，精准的风险识别更有助于通过有效的研究实现科学高效的风险管理。美国FDA还将受益风险评估应用于临床试验开展、尚无有效治疗手段相关医疗器械评价、产品安全性提升（Safer Technologies Program for Medical Devices, STeP）等方面［17,18］。

欧盟2017年发布的医疗器械监管法规（REGULATION (EU) 2017/745）要求风险管理体系应能在器械的临床评估过程应用并与其保持一致，将医疗器械临床使用风险管理增加到临床研究、临床评估和上市后临床跟踪中，风险管理和临床评价过程应相互依存，并定期更新。新医疗器械监管法规要求医疗器械生产商收集产品上市后临床使用数据，定期更新临床评估报告，以更好管理产品临床应用风险，让风险管理在临床评价中的应用贯穿于医疗器械全生命周期。欧盟医疗器械监管法规较原医疗器械指令更加重视医疗器械产品风险管理，对在医疗器械全生命周期应用风险管理的要求进一步加强。

4.小结

公众对高质量医疗器械的临床需求，科技成果转化应用都对产品风险管理提出了新的要求，风险精准控制体系构建可以提升风险管理的针对性和效率，在保证个性化、新材料等医疗器械安全性和有效性的同时，提升科研成果转化效率，对其创新发展具有重要的意义。

目前国家药监局围绕审评审批制度改革，开展监管科学研究，通过新标准、新工具和新方法等系列创新，提高审评审批质量和效率，营造利于创新驱动发展的良好监管生态环境。风险管理应与质量管理体系、产品性能评价体系构建一起应用于医疗器械性能评价过程，通过风险管理的应用，建立更为精准的风险控制方法和模式，在减少低效重复性研究评价工作、缩减产品性能评价时间的同时，更为高效、准确的实现对风险的识别、控制和剩余风险的可接受性评价。通过医疗器械产品风险精准控制的性能评价体系建设，提升科研成果转化效率、推动医疗器械行业的高质量发展和医疗器械产品供给侧改革，更好服务于公众的医疗和健康需求。