颈动脉血管重建术对颈动脉狭窄患者认知功能的影响

滕乐群，沈晨阳

现已证实认知功能下降与脑血管疾病密切相关[1]。Johnston等[2]对颈动脉狭窄患者进行了5年的随访，发现颈动脉狭窄程度≥75%的患者认知功能下降的风险是非颈动脉狭窄患者的2.6倍。目前，颈动脉支架置入术（carotid artery stenting，CAS）和颈动脉内膜剥脱术（carotid endarterectomy，CEA）作为颈动脉狭窄性疾病的血管重建术式已广泛开展，其在预防卒中事件方面的疗效已在临床上得到了认可，但该治疗手段能否改善患者的认知功能尚无结论。因此，系统地回顾总结颈动脉血管重建术对认知功能影响的研究现状，对于进一步优化治疗方案、提高颈动脉狭窄患者的生活质量具有重要的临床意义。本文针对CAS和CEA术后颈动脉狭窄患者认知功能的变化，潜在机制的阐释，以及认知功能预后的影响因素等问题进行系统综述。

1 颈动脉血管重建术后认知功能的变化

认知功能包含了记忆、语言、视空间、执行等多个特定领域的亚功能，相应的测量量表也可分为代表综合能力的总体认知量表和针对特定领域的认知量表，既往研究主要通过这两大类量表探究患者认知功能的改变。

1.1 总体认知功能 部分试验结果表明颈动脉狭窄患者接受CEA或CAS手术3～6个月后，总体认知功能量表（MMSE、MoCA）得分较术前均显著增加，提示认知功能在颈动脉血管重建术后得到了改善[3-4]。也有试验结果显示，仅有30%～60%的患者术后总体认知功能量表得分较术前提高，其余患者手术前后无明显差异[5-7]。甚至有研究显示，10%～15%的患者接受颈动脉血管重建术后出现了认知功能下降[8]。颈动脉血管重建术后不一致的认知功能结局，可能与既往研究量表选择的差异（MMSE、MoCA、重复性神经心理测查量表等）、入组人群特征不一有关。目前大部分研究结果支持，无论是CEA还是CAS，颈动脉血管重建术可改善患者的总体认知水平。CEA和CAS两种治疗方式对颈动脉狭窄患者总体认知功能的影响有无差异尚无定论。Altinbas等[9]将119例颈动脉狭窄患者随机分为CEA组和CAS组，发现术后6个月CAS组的整体认知功能量表得分较术前显著下降，而CEA组较术前无明显变化。同时，也有研究发现两种治疗方式手术前后的总体认知功能改变无显著差异。Witt等[10]将45例颈动脉狭窄患者随机分为CAS和CEA治疗组，术后1、6个月随访发现两组患者的总体认知功能（MMSE）较术前均得到了改善，但组间比较没有明显差异。Plessers等[11]分别对CEA和CAS术后1年的患者再次行MMSE测验也得到了相同的结论，即接受两种不同术式的患者之间认知功能改善程度没有显著差异。未来需要更大的人群和更长的随访时间，以及更加规范的研究方法来进一步验证。

1.2 特定领域认知功能 不同的颈动脉血管重建方式可能对特定领域（记忆、视觉广度、言语功能、注意、执行能力等）的认知功能有不同的影响。Lal等[12]发现颈动脉狭窄患者CAS术后思维速度（加工速度指数量表）受损，而CEA术后记忆（工作记忆指数量表）功能下降更为显著。有研究发现CEA对颈动脉狭窄患者执行能力（连线测验A/B）的改善要优于CAS[13]。Wasser等[14]发现颈动脉狭窄患者CAS术后词语学习（选择性提醒测验）能力的改善较CEA组更突出；CEA与CAS手术可能均会引起视空间能力（Rey-Osterrieth图形测验）的下降[14]。由于优势半球与认知模式密切相关，有研究结合颈动脉血管重建术的左右侧和患者利手进行分析，通过随机对照试验发现颈动脉狭窄患者CEA术后优势半球执行操作能力（Grooved钉板测验）的改善优于接受CAS治疗的患者[13]。

针对不同领域的认知功能量表的种类繁多，对颈动脉狭窄患者选择不恰当的特定领域认知功能量表是导致此类研究系统误差的重要原因。《美国国立神经疾病和卒中研究院-加拿大卒中网血管性认知障碍统一标准》指出，脑血管病变的患者突出表现为执行功能的障碍，如信息处理速度减慢、任务转换能力受损[15]。Nyenhuis等[16]也发现执行能力方面的受损是血管性认知功能下降的突出特点。因此，颈动脉狭窄患者术后认知功能的评估可能对执行领域的量表（连线测验A/B、数字符号转换测验等）更加敏感。

除了量表的选择，忽略由于不同领域认知量表带来的“天花板效应”或“地板效应”可能会导致术后认知功能变化出现假阳性或假阴性的结果[17]。有研究发现，连线测验、画钟测验等量表对年龄≥76岁的颈动脉狭窄患者具有较小的“习得效应”（患者术后再次接受相同的量表测试时由于已经对量表较为熟悉而得到假性高分的现象），因此测量高龄患者颈动脉血管重建术后的认知功能变化时，可以优先考虑此类量表[18]。

2 颈动脉血管重建术对症状/非症状性颈动脉狭窄患者认知功能的影响

颈动脉狭窄按照有无神经系统症状分为症状性和非症状性，两者在卒中事件的二、三级预防及治疗方面有所不同，既往研究也探索了两者行颈动脉血管重建术后认知功能方面的变化。Inoue等[19]发现症状性颈动脉狭窄患者CEA术后有认知功能改善的趋势，但这种变化没有达到统计学意义。而Baracchini等[20]报道了症状性颈动脉狭窄患者CEA术后认知功能有轻微的改善，非症状性患者的认知功能则没有明显变化，作者同时指出，该研究中症状性颈动脉狭窄患者的术前认知功能水平较非症状性患者相对较差，或许这种基线差异使得症状性颈动脉狭窄患者在认知功能方面有更多的治疗获益。

也有研究结果显示，合并神经系统症状并不是颈动脉血管重建术后认知功能改善与否的影响因素。Ortega等[21]通过亚组分析发现无论既往有无卒中事件，颈动脉狭窄患者接受CAS术后的总体认知功能均得到了改善。Lal等[12]在研究中仅纳入了症状性颈动脉狭窄患者，Altinbas等[9]仅纳入了非症状性颈动脉狭窄患者，两项研究都将各自的患者分为CAS组和CEA组，均未发现两种术式之间在认知功能改善方面存在差异。

目前尚无可靠的证据证明不同类型的颈动脉狭窄患者在术后认知功能获益方面有所不同，可能需要更系统的临床研究通过科学的方法限定神经系统症状方面的入排标准。此外，关于启动颈动脉重建治疗与初发神经症状的时间间隔对认知功能预后有无影响，目前尚无试验进一步探究，或许可以成为该方面研究的新切入点。

3 颈动脉血管重建术后认知功能改变的机制

颈动脉血管重建直接影响了术侧脑半球的血流。CTP检查可见颈动脉血管重建术后的脑半球对比剂平均通过时间（mean transit time，MTT）、达峰时间（time to peak，TTP）均较术前显著缩短，提示颈动脉血管重建术后患者脑血流灌注增加，并且这种血流灌注改善的程度与术后认知功能得分呈正相关[4]。Sato等[22]发现CEA术后认知功能改善的患者脑半球血流灌注增加，并且弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可见其脑白质部分各向异性分数（fractional anisotropy）较术前显著降低，提示认知功能改善可能与神经纤维恢复血流灌注后的髓鞘再生有关。除了脑血流的定量检查结果可以反映术后认知功能变化，研究发现CEA术后具有MRI灌注成像对称性增加[23]、PWI异常高亮信号减少[24]等定性影像学特征的患者，其认知功能得分较术前也显著改善。Connolly等[25]发现CEA术后外周血中神经胶质细胞凋亡标志物S100b升高的患者，其认知功能显著下降，推测颈动脉血管重建术后脑血流的灌注情况直接影响了神经细胞的存活和功能状态，决定了认知功能的预后。

然而术中血流阻断、动脉内栓子形成及术后过高的脑灌注等都可能导致患者认知功能的二次伤害。Zhou等[26-27]通过颅脑DWI检查发现颈动脉血管重建术后脑微栓子的数量与术后6个月的总体认知功能得分（MMSE）呈负相关；对CAS患者术后1年随访发现，脑微栓塞灶的体积与Rey词语学习检测得分也呈显著负相关关系。Marjolijn等[28]对颈动脉血管重建术后颅脑DWI成像的相关研究进行了荟萃分析，发现CAS术后新发的脑微梗死灶数量明显多于CEA（38.0%vs15.3%），这或许可以解释接受CAS患者的术后总体认知功能可能会出现轻-中度下降。也有学者认为CAS术后较高的脑微栓塞率可能不会对远期认知功能产生显著的影响，CAS术后的认知下降可以在1～6个月的时间内恢复[29]。CEA和CAS手术过程中形成不同特征的微栓子，可能解释了接受不同手术的患者在认知功能特定领域变化上出现的差异。Lal等[12]认为CEA手术期间的栓子虽然数量较少，但体积偏大，栓子可能随血流优先去向大脑负责记忆功能的关键区域；而CAS手术相关的栓子数量更多但体积更小，可能散布到范围更广的思维运动速度脑区。

随着检查手段的更新，多种功能性影像学检查手段在脑组织代谢的分子层面解释了颈动脉血管重建对认知功能的影响机制。Yoshida等[30]对接受CEA治疗的颈动脉狭窄患者分别行术前和术后3个月的颅脑18F-脱氧葡萄糖（FDG）PET显像及认知功能检查，发现术后脑皮质区葡萄糖高代谢面积较术前增加的患者，其认知功能得分也显著增加；而葡萄糖低代谢面积较术前增加的患者，其术后知功能较术前没有显著差异，甚至出现了下降。Saito等[31]通过脑质子磁共振波谱（proton magnetic resonance spectroscopy，P-MRS）的方法测量了反映神经元代谢水平的N-乙酰天门冬氨酸/肌酸比值（N-acetyl-aspartate/creatine，NAA/Cr），发现CEA术后脑NAA/Cr较术前增加的患者其认知功能也得到了显著改善，相反，CEA术后这一比值降低的患者认知功能下降的风险显著增加。颈动脉血管重建术后SPECT显像下的脑血流增加、交叉性小脑低灌注征象的改善、术侧脑半球123I-iomazenil示踪剂的摄取增加等特征均提示了认知功能的改善[32]。这些研究证据均提示，颈动脉血管重建术可能是通过改善患侧脑血流灌注及神经代谢水平，进而提高了颈动脉狭窄患者的术后认知功能。

4 颈动脉血管重建术后认知功能的其他影响因素

研究者也在积极探索颈动脉血管重建的围术期管理及辅助治疗方面能否提高患者术后认知功能。Zuniga等[33]分析了颈动脉狭窄患者CEA和CAS术后24 h内的外周血炎性指标，发现IL-12p40、基质细胞衍生因子1-α及TNF-α水平升高均是术后6个月认知功能受损的独立预测因素，而IL-6升高则是认知功能改善的独立预测因素。磷酸二酯酶4D（PDE4D）基因SNP83多态性是循环系统炎症反应的调节机制之一，既往研究表明，具有C/C基因型的颈动脉狭窄患者CEA术后1个月的认知功能受损比例显著高于具有C/T、T/T基因型的患者[34]。颈动脉狭窄患者中，载脂蛋白E（ApoE）-ε4基因携带人群的CEA术后认知功能受损比例显著高于非携带人群[35]。颈动脉血管重建术对患者认知功能的预后甚至可以通过术前的中性粒细胞/淋巴细胞计数比值进行预测，Halazun等[36]发现这一比值≥5的患者术后认知功能受损风险显著增加。以上研究结果提示颈动脉血管重建术后的炎症反应程度、血脂调节等因素影响着认知功能结局，颈动脉血管重建围术期控制炎症、降低血脂水平或许是提高术后认知功能获益的新靶点。Robison等[37]发现CEA围术期使用他汀类药物和阿司匹林可以进一步改善认知功能，而合并糖尿病是术后认知功能下降的独立危险因素。

Mergeche等[38]通过术中TCD发现，因手术过程中阻断颈动脉导致的大脑中动脉血流速度降低是术后认知功能下降的危险因素，因此该研究认为应尽可能地缩短术中颈动脉阻断时间，并且建立术中颅内血管的TCD监测，以防止认知功能的医源性损害。Heyer等[39]的研究也佐证了这一结论，他们发现术中钳夹颈动脉阻断血流的过程中将患者平均动脉压提高20%可以显著改善术后认知水平。此外，麻醉方式也可能是影响术后认知功能的潜在因素，有研究表明全身麻醉下行CEA手术相对于局部麻醉下操作会增加术后认知受损的风险，但全身麻醉后认知功能的受损在数天后得到了缓解[40]。这种短期一过性的认知功能变化可能与麻醉药物本身有关，其对颈动脉狭窄患者术后的远期认知功能有何影响还需要进一步的研究证实。

5 总结

综上所述，关于颈动脉血管重建对认知功能的影响，既往文献尚未得出一致的结论，而这也给进一步的研究提供了探索空间。尤其是对于无症状性或尚未达到手术干预指征的症状性颈动脉狭窄患者，需要进一步研究明确颈动脉血管重建术能否给这部分病例带来认知功能的获益，这对于突破卒中预防这一传统治疗观念以及扩大手术适应证具有重要临床意义；进一步探究患者远期认知功能结局的预测因素将为指导临床围术期治疗和长期随访工作提供新的视野。此外，认知功能量表的标准化、随访时间的选择以及研究对象的同质性等问题有待更科学的研究改进，并且需要新技术以及交叉学科间的共同努力。