肿瘤与心房颤动的关系

谭梦琴 尹春娥 王福军

随着肿瘤筛查、早期检测及治疗手段和技术的快速发展，肿瘤患者的生存期延长，以一种慢性病的模式长期存在。抗肿瘤治疗可产生一系列不同程度的心血管功能受损，使心血管事件逐渐成为影响肿瘤患者预后的重要因素，肿瘤患者治疗过程中心血管疾病导致的死亡居所有死因首位。随着全球人口老龄化以及肿瘤和心房颤动(简称房颤)发病率的逐年增加，越来越多的研究指出，肿瘤患者的房颤发生率逐年升高[1]。笔者对肿瘤与房颤的关系作一综述。

1 流行病学特点

房颤是临床最常见的心律失常之一，一生中至少发作一次房颤的风险超过20%[2]，目前已确定诱发房颤的常见危险因素包括冠状动脉疾病、二尖瓣疾病、高血压病、糖尿病和甲状腺功能亢进等[3]。近年来，肿瘤也被认为是房颤发生的危险因素，但相关数据较少。已有文献报道，恶性肿瘤患者新发房颤的发生率增加，同时，在房颤患者中，恶性肿瘤的患病率亦增加[4]。Erichsen等[5]进行的大型病例对照研究中发现肿瘤患者有发生房颤的高风险，特别是在肿瘤确诊后的90天内。最近发表的一项对美国26个主要医疗系统的833 500份患者记录进行的研究，结果显示，新诊断癌症患者在调整年龄后发生房颤的风险在癌症确诊后的第一年高出4.4倍，在第一年之后高出22%～30%[6]。Conen等[7]对一项纳入1 467名新发房颤女性患者的队列研究发现有房颤的女性肿瘤发生率明显高于无房颤者，肿瘤发生风险在房颤诊断后的前三个月内高达3倍，在诊断的一年后仍升高(HR，1.42)。肿瘤或抗肿瘤治疗(包括化疗、放疗、手术等)可导致几乎所有心律失常类型，其中最常见的类型是房颤，发生率达12.6%[8-9]。手术尤其是肺叶切除术是致肿瘤治疗相关性房颤最常见的诱因，据估计，肺切除术后的房颤发生率在全肺切除后高达30%。Onaitis等[10]对一项13 906例行肺癌手术患者的研究发现，其中约12.6%的患者发生了术后房颤。也有越来越多的研究表明应用化学药物治疗和放疗等非手术治疗增加肿瘤患者并发房颤的风险。

2 病理生理学机制

肿瘤相关性心律失常类型中快速型心律失常发生率明显高于其他类型的心律失常。流行病学显示，房颤和肿瘤之间存在双向关系，提示这两种疾病可能有共同的发病机制和危险因素[4]。肿瘤本身致房颤的病理生理学机制比较复杂，可能与下列因素有关：肺癌压迫、侵袭肺静脉机械牵拉导致自主神经兴奋性改变；心包、心脏转移侵犯心房交感神经纤维；肿瘤细胞分泌多种激素类物质及介质(如促性激素、抗利尿激素、5-羟色胺等)使植物神经兴奋性改变；癌栓侵犯心脏引起不同程度的血流动力学障碍；肺部广泛的肿瘤病灶引起长时间的缺氧使心肌血流调节及代谢需求失调；肿瘤患者常合并炎症反应、电解质及代谢紊乱等；疼痛或情绪变化也可致自主神经功能失调[6，11]。肿瘤患者的相关抗肿瘤治疗是易并发房颤的重要原因，肺部手术诱发房颤与肺叶部分切除在肺静脉游离的断端，可能会激发肺静脉电活动[12]，及与手术诱发炎症反应、氧化应激以及自主神经兴奋等因素密切相关[13-14]。有关研究表明一些心血管危险因素如年龄、男性、肥胖、术前脑利钠肽水平、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、高血压等与肿瘤患者术后房颤相关[10，15-16]。接受化学药物治疗及放疗的非手术患者也表现出更高的房颤发生率，肿瘤化疗过程中常应用细胞毒性药物、大剂量类固醇激素、镇吐药、靶向药物等，以及放疗均可直接导致心肌细胞受损，同时引起炎症反应和增加氧化应激诱发房颤[17]。房颤患者在治疗随诊过程中可能筛查出早期隐匿性肿瘤，目前还不清楚房颤患者肿瘤长期风险增加的潜在机制，两者间共同的危险因素可能是一种解释，另外，房颤可能是隐匿性肿瘤的早期征兆，或者是全身进展的初始表现。炎症或氧化应激可能是参与两者诱发过程的综合因素。此外，凋亡在房颤的发生发展中发挥着潜在的作用，进而破坏促凋亡因子与抗凋亡因子之间的反馈调节平衡，可能通过减少癌细胞的凋亡而促进癌变[7]。综上所述，遗传、危险因素、全身炎症和神经激素的变化促进了房颤和肿瘤的发展。

3 血栓栓塞、出血的风险及评估

房颤与肿瘤这两种疾病过程都与血栓形成前状态有关。肿瘤与血栓栓塞并发症的风险增加有关。研究表明肿瘤患者无论是否合并房颤，其栓塞发生风险均高于普通人群[18]。一项对52 089例肺癌患者，并匹配104 178例年龄在20岁及以上非肿瘤患者作为对照的大规模队列研究，发现肿瘤患者栓塞发生风险较非肿瘤患者高1.4倍[19]。同时抗肿瘤治疗如化疗(尤其是血管生成抑制剂)增加血栓栓塞的风险。但目前对于肿瘤合并房颤患者是否增加血栓栓塞风险尚未明确。临床上房颤患者是否使用抗凝药物常取决于CHADS2或CHA2DS2-VASc 评分，但这些评分系统未将肿瘤纳为评估指标。因此CHADS2或CHA2DS2-VASc评分能否评估合并房颤的肿瘤患者的血栓栓塞风险尚存争议。一项比较CHA2DS2-VASc、CHADS2和HATCH评分[高血压(1分)、年龄>75岁(1分)、慢性阻塞性肺疾病(1分)、卒中/短暂性脑缺血发作或心力衰竭史(2分)]对肿瘤合并房颤患者血栓栓塞风险预测价值的大规模队列研究[20]发现，与前两者相比，HATCH评分有更好的预测价值。

肿瘤患者常合并肝肾功能不全、肿瘤或抗肿瘤治疗相关的血小板减少等出血性并发症[21]。因此，有关肿瘤合并房颤患者服用抗凝药物是否增加出血风险尚存争议。临床上常使用HAS-BLED 评分预测普通人群房颤出血风险，及时纠正可致出血的诱因而降低出血风险，目前缺少有效预测肿瘤合并房颤患者出血风险的评分工具，有发现将肿瘤作为评分指标之一的HEMORR2HAGES评分可能能更准确地预测肿瘤患者的出血风险，需在今后临床试验中进一步评估其应用价值。

4 治疗进展

抗凝是房颤治疗的基石。如上所述，肿瘤患者同时使用多种药物治疗以及合并代谢异常，难以预测机体对抗凝药物的反应。抗凝治疗前临床医师需严格评估患者的血栓栓塞及出血风险，但如何平衡二者风险甚为棘手，并且目前临床上没有指导肿瘤患者抗凝治疗的相关确切依据。2016年ESC发布的癌症治疗与心血管毒性立场声明指出,当CHA2DS2-VASc评分≥2分，且血小板计数 >50×109/L时，可考虑开始抗凝治疗，而华法林、低分子肝素以及新型口服抗凝药(NOACs)均可作为治疗药物[22-23]。在肿瘤患者抗凝治疗过程中，低分子肝素相对较维生素K抑制剂治疗预后更佳。通常在肿瘤患者已经出现转移或出血风险高的情况下，其国际正常化比值(INR)变异较大，应避免使用华法林，推荐使用低分子肝素。低分子肝素具有潜在的抗肿瘤及抗转移效应，已有研究表明其能够改善不同类型肿瘤患者的预后[24-25]。肿瘤合并房颤患者如果能够控制INR在2.0～3.0内，亦可使用华法林，除外转移性肿瘤或者高出血风险的患者。NOACs治疗窗口广不需要实验室监测，有益于肿瘤患者血栓性疾病的预防和管理，但是由于上市前的相关随机对照研究并没有将肿瘤患者纳入研究对象，其应用于肿瘤患者的安全性和有效性仍有待评估[26-28]。

肿瘤合并房颤患者长期抗凝存在风险，治疗以转复并维持窦性心律为宜。2016年ESC声明[23]指出肿瘤合并房颤的患者应进行个体化管理，与非肿瘤性房颤一样可选择β受体阻滞剂以及非二氢吡啶类钙通道阻滞剂控制心室率，而对于不能耐受上述两种药物以及合并心功能不全或心力衰竭的患者，可考虑使用地高辛[29]。总体来说药物控制节律疗效不佳，且可能同时与抗肿瘤药物存在相互作用，此时考虑采用射频消融术转复窦性心律可能是更合适的选择，但仍需更深入的研究[30]。

5 预后

肿瘤患者在治疗过程中有很大比例会出现房颤，针对肿瘤合并房颤患者的预后研究报道极少。肿瘤患者术后房颤与没有房颤者相比，缺血性卒中更多，死亡率更高[21]。例如，在一项前瞻性研究中[31]，包括454名接受肺叶切除术的肺癌患者，术后发生房颤的患者住院死亡率明显高于未发生房颤的患者(6.7% vs 1%，P=0.024)。同一研究还表明，在手术后存活5年的患者中，术后房颤是长期死亡率的独立预测因子(HR3.8, 95%CI1.4～9.8,P=0.007)。相似的研究发现在583例食管癌患者中，食管癌切除术后房颤与1年死亡率和长期死亡率的增加有关。其研究表明抗肿瘤治疗相关的新发房颤可影响肿瘤患者的预后和治疗效果，同时兼顾对房颤的治疗很重要。

6 小结与展望

随着人口老龄化，肿瘤患者合并房颤的患病率和发病率逐年增加，肿瘤与房颤之间复杂的双向关系机制尚不完全清楚，需要更多的深入研究。针对合并房颤的肿瘤患者确立个体化治疗方案很关键，这是未来研究的重要领域，考虑到两者情况下难以预测的血栓栓塞及出血风险，尚需寻找开发有效预测风险的工具，期待更多的相关临床研究，为肿瘤合并房颤患者的治疗与管理，提供确切的循证医学依据。