冠状动脉钙化的研究进展

刘继纯,凌 洋,范 群,傅 聪

(皖南医学院第一附属医院(皖南医学院弋矶山医院)心血管内科，安徽 芜湖 241001)

19世纪病理学家Rudolph Virchow首先认识到血管钙化在心血管疾病(CVD)病理学中的作用，当时认为冠脉钙化是一种被动的、退化的现象[1]。随着对血管钙化病变的研究不断深入，血管钙化越来越被认为是一个主动的、严格调控的过程[2]。冠状动脉钙化可使冠脉血管僵硬度增加，心肌灌注受损，与心血管事件与死亡率相关，且给冠状动脉介入治疗带来巨大挑战[3-5]。

1 钙化发生机制与分类

1.1 钙化发生机制目前有四种非相互排斥的钙化机制来解释血管壁内钙化的发生[6]：(1)巨噬细胞和血管平滑肌细胞(VSMC)死亡导致凋亡小体和坏死碎片的释放，这些物质可在损伤部位使磷灰石晶体成核。(2)骨重塑释放循环成核复合物或巨噬细胞释放的基质囊泡，作为钙复合物结晶位点。(3)减少循环和组织来源的矿化抑制剂组成性表达，导致磷酸钙羟基磷灰石沉积。(4)诱导血管平滑肌细胞或干细胞分化成骨。然而，内膜钙化与中膜钙化机制并不相同。血管内膜钙化类似于长骨软骨内成骨(软骨化生)。虽然钙化的开始并不需要特定细胞参与，但病变的进展可能由软骨细胞样细胞驱动，并与炎症因子(如细胞因子)的表达有关。巨噬细胞和泡沫细胞产生细胞因子，以应对动脉粥样硬化斑块中氧化脂蛋白的有害影响。低密度脂蛋白 (LDL) 受体缺陷和载脂蛋白 (apo) E 缺陷小鼠的动脉粥样硬化钙化表现出软骨化生和软骨细胞样细胞，其表达特异性软骨细胞标志物，如Sox9、胶原 II 和胶原 X。中膜钙化在成骨样细胞的作用下具有不同的机制，骨形态发生蛋白 (BMP)-2/肌节同源盒同源物/无翼型MMTV整合位点家族成员 (Wnt) 信号，具有膜内骨形成的特征，在中膜钙化中显著发生。该信号导致血管平滑肌细胞直接转分化为成骨样细胞[7]。

1.2 钙化的分类血管钙化根据病理学病变位置分为内膜钙化与中膜钙化。内膜管钙化的主要类型见于冠状动脉、颈动脉，中膜钙化主要见于下肢外周动脉。从组织学角度，根据钙沉积的颗粒大小，钙化分为于微钙化(直径>0.5μm)，斑点状钙化(≤2mm)，统称为“微钙化”或“点状钙化”。碎裂型钙化(>2mm，<5mm)和弥漫型钙化(≥5mm的连续钙化段)，根据钙化组织的片状外观将其定义为“大钙化”。

2 冠脉钙化与斑块稳定

血管钙化是冠状动脉粥样硬化的标志。研究显示斑点状或颗粒状钙化(统称为微钙化)具有不稳定的形态学和临床特征，相反，弥漫性、均质性或片状钙化(统称为大钙化)具有稳定的形态学和临床特征[6]。有研究报道，在发生猝死的老年人中，与不稳定斑块相比，稳定斑块中的钙化明显。多层CT扫描冠状动脉结果显示钙化密度与心血管事件呈负相关。大钙化斑块稳定的原因可能有：(1)与非钙化狭窄斑块相比，钙化斑块中人体冠状动脉滋养血管的密度明显降低，提示血管钙化与病变稳定有关[7]。(2)心脏收缩时，收缩压导致斑块纤维帽变形。大而致密的钙化可以通过减少收缩压引起的变形来抵消这种压力。相反，纤维帽内形成的微小钙化极大地增加了帽中的局部应力，导致斑块破裂[8]。

3 冠脉钙化与相关因素

3.1 冠脉钙化与性别、年龄一般来说，性别影响动脉粥样硬化的发展，女性心血管疾病(CVD)比男性延迟10～15年，可能与雌激素的保护作用有关。一项关于妇女健康的研究纳入1064名绝经后妇女(年龄50～59岁)，她们接受了子宫切除术并接受了雌激素或安慰剂治疗。在7.4年的平均随访后，服用雌激素的女性冠状动脉钙化积分(Agatston)低于服用安慰剂的女性(83.1∶123.1);P=0.02)[9]。此外，冠状动脉病变猝死的患者尸检显示，在60岁以前男性的钙化程度比女性更大，60岁以后变得相似[10]。此外，绝经后妇女的CAC负荷是绝经前妇女的3倍[11]。

3.2 冠脉钙化与炎症在动脉粥样硬化的早期阶段，血管炎症和成骨的发展密切相关，在两者边缘区域重叠，并随着斑块的进展而增加。巨噬细胞和血管平滑肌细胞(VSMC)在促炎刺激下释放凋亡小体和基质小泡(MVS)内的初始钙沉积导致微钙化核的形成，从而进一步诱导炎症反应和触发钙沉积，导致组织损伤扩散和修复困难。最终，由于纤维帽的逐渐变薄和微钙化的不利机械效应，这种恶性循环反应导致斑块破裂。然而，如果适应性反应占主导，炎症就会减弱，VSMC得以存活，促进纤维化和动脉粥样硬化病变的稳定。此外，如果促成骨条件持续存在，VSMCs继续分化为成熟的成骨细胞样表型，导致大量钙化的形成，为炎症扩散的提供了屏障[6-7]。

3.3 冠脉钙化与糖尿病糖尿病患者的CAC发生比例较高，这与总斑块负荷相关，是不良结局的独立危险因素。2型糖尿病患者的斑块负荷明显高于非糖尿病患者。2型糖尿病患者的平均钙化面积百分比大于非糖尿病患者[12]。AGE/RAGE信号通路已被证明通过激活Nox-1和降低SOD-1的表达来增加氧化应激促进糖尿病介导的血管钙化。氧化应激增加促进AGEs诱导VSMCs向成骨细胞样细胞表型转变[13]。另外炎症反应也是血管钙化诱因，糖尿病组巨噬细胞斑块面积和T细胞浸润明显多于非糖尿病组，糖尿病组同时伴有人类白细胞抗原-DR表达，提示糖尿病患者存在较大程度的慢性炎症[12]。

3.4 冠脉钙化与肾脏病肾功能下降是CAC的一个重要危险因素，有报道称随着肾功能的恶化，重度CAC的患病率增加。在血液透析治疗开始时，81%患者已经患有CAC；43.8%的患者有轻度到中度的CAC，37.5%的患者有重度的CAC。 在各种危险因素中，矿物质骨病被认为是CKD患者最关键的因素。其潜在机制包括血清磷酸盐水平、甲状旁腺激素水平和成纤维细胞生长因子23水平升高以及降活性维生素D和Klotho水平下降。虽然这些因素对CKD的血管钙化进程有相当大的影响，但磷酸盐水平是最重要的因素。推测血管钙化机制是血管平滑肌细胞通过钠依赖性磷共转运体摄取磷而转化为成骨细胞样细胞，以及血管钙化抑制剂的减少。即使在普通人群中，血清磷酸盐水平与CAC患病率显著相关。虽然在CKD患者中可以观察到内膜和中膜两种类型的血管钙化，但中膜动脉硬化往往更为突出。一项关于CKD患者的罪犯冠状动脉病变成分的研究显示在晚期CKD患者中，坏死核心和致密钙的百分比均显着增加，钙化病变尤为突出，ACS患者的坏死核心与致密钙之比明显高于稳定型心绞痛患者[14]。

另外，高血压病、血脂异常以及矿物质代谢异常也是冠脉钙化的临床危险因素[15]。

4 冠状动脉钙化的评估

4.1 冠脉CTACT是检测CAC最主要的无创性工具。临床上通常采用Agatston钙化积分来评估钙化的严重程度。冠脉CTA评估冠脉钙化病变的敏感性较高，但是冠脉CTA无法区分钙化病变位于血管中膜还是内膜，且小于 15μm的钙化结节无法通过标准方法(普通CT)检测到。但是研究表明18F-NAF PET-CT能够检测微钙化。

4.2 冠状动脉造影术(CAG)冠状动脉造影是依据影像密度的高低判断钙化程度，根据造影前后能否看清楚血管影将钙化程度分级，其特异性高，但敏感性低，易漏诊冠状动脉钙化，同样也不能判断钙化与管腔的关系，不能准确评价钙化病变在冠状动脉腔内的形态特点，不能量化钙化病变的面积和体积，对于钙化病变真实分布的评价欠准确。

4.3 血管内超声(IVUS)血管内超声(IVUS)是诊断冠状动脉钙化的金标准。分辨率100μm，穿透深度约4～8mm。IVUS可区分浅表钙化、深层钙化以及钙化结节。IVUS由于检测钙化斑块时强回声”遮挡”现象，仅能测量钙化的弧度，无法评估冠脉钙化斑块的厚度和面积。根据IVUS显示的钙化程度，可分为轻度钙化(钙化范围<90°)、中度钙化(钙化范围90°至180°)和重度钙化(钙化范围>180°)。

4.4 光学相干断层扫描(OCT)光学相干断层扫描(OCT)比IVUS具有更高的分辨率，可达10μm，投射深度约2mm，可以穿透冠状动脉钙化斑块，测量钙化的厚度和面积，但是由于OCT穿透深度小，如果血管有斑块负荷发生重构，真实血管腔大小无法评估。 另外，OCT检查需要造影剂冲洗血管后采集影像，在左主干及开口病变检测存在劣势。

5 冠脉钙化的药物治疗

目前无特效的血管钙化抑制剂。冠状动脉钙化通常发生在冠状动脉粥样硬化斑块形成的部位，较少发生在无动脉粥样硬化的正常冠状动脉。他汀类药物能够减缓动脉粥样硬化发展和逆转斑块形成的药理作用已较为明确，早期研究者们普遍认为，他汀类药物具有减轻冠状动脉钙化的作用[16]。然而，最近一项涉及8个前瞻性随机试验的荟萃分析提示，尽管他汀治疗的动脉粥样硬化体积消退，钙负荷仍显着增加[17]。另一项前瞻性多国临床研究通过冠状动脉CT比较了未服用他汀类患者(474例患者/1079个病变)和服用他汀类药物患者(781例患者/2496个病变)包括CAD在内的冠状动脉斑块体积的一系列变化。尽管他汀类药物患者显示出较慢的动脉粥样硬化总体积进展百分率(1.76%∶2.04%/年，P=0.002)，但与未服用他汀类患者相比，他们的冠状动脉钙化负荷进展也更快(1.27%∶0.98%/年，P<0.001)[18]。目前，他汀类药物增强斑块钙化的机制尚不清楚。

6 介入治疗

钙化病变的治疗策略尤其重要，钙化病变需要腔内影像学评估，常用的影像工具有IVUS或OCT。深层钙化通常可采用普通球囊直接扩张，进行PCI治疗难度不大。表浅钙化及钙化结节可能普通球囊无法打开钙化斑块，需使用切割球囊、棘突球囊、旋磨术、轨道旋切、准分子激光斑块消融术等。钙化病变处理难点包括：(1)钙化病变往往伴有血管成角、扭曲，介入器械无法通过、支架脱载、导丝断裂等风险。(2)钙化病变球囊难以充分扩张，高压力扩张容易出现血管夹层、穿孔等风险。(3)钙化病变容易出现支架膨胀不全、贴壁不良、支架变形，从而导致支架内血栓、支架再狭窄[19]。值得一提的是，钙化病变，球囊难以扩开钙化斑块，可能和钙化弧度及钙化厚度有关。小样本回顾性分析表明，钙化弧度>227°和钙化厚度小于0.67mm，使用球囊扩张打开钙化环的概率是86.9%[20]。

6.1 非顺应球囊轻中度钙化病变在预扩张是可选择非顺应球囊。但对于弥漫、不规则、严重偏心钙化病变、高度成角及极度扭曲和严重的钙化病变应避免使用非顺应性球囊。非顺应球囊的爆破压较高(18～20atm)，其柔顺性、跟踪性和通过性较差，但精确性扩张、耐高压性较好。

6.2 切割球囊切割球囊也同样使用轻中度钙化病变。切割球囊主要通过球囊上的刀片切开病变的部位的内膜、中膜，达到均衡扩张。但对于IVUS提示III-IV级严重钙化病变不建议使用切割球囊。使用切割球囊最大压力不超过12atm，具体扩张压力参照说明书。

6.3 双导丝球囊通过球囊表面的两根导丝，预切硬化斑块或增生内膜组织，避免普通球囊无序力量对血管扩张。相比普通球囊，双导丝球囊可提供有效的支撑点，有助于斑块定向打开，扩大管腔的同时，降低斑块或增生内膜组织的弹性回缩及血流限制性夹层的发生率。

6.4 棘突球囊棘突球囊时通过在球囊近端至远端增加3条特质尼龙棘突，使其更好形成有效的斑块嵌入，制造斑块裂缝，同时最大程度避免了球囊滑脱，从而获得优异的扩张效果。

6.5 Angiosculpt球囊是切割球囊与双导丝球囊基础上的改进产品，它属于半顺应球囊，三条镍钛合金丝包绕球囊表面形成一个笼子。笼子的金属丝在球囊表面产生轴向力量切割冠脉斑块，使管腔扩大，球囊扩张时螺旋形的金属丝滑动和旋转，线性切割斑块，在斑块表面产生划痕。Angiosculpt球囊可以在低压力下有效扩张病变且不使球囊滑动。球囊回吸后，笼子回缩变形原来紧缩的形状。

6.6 冠脉旋磨术(RA)冠脉旋磨术适用于重度内膜钙化病变。采用呈橄榄形的带有钻石旋磨头，通过“差异切割”的理论选择性去除钙化，消融斑块，扩大管腔，并通过震荡使残余钙化斑块出现裂纹，以利于后续球囊或支架扩张，旋磨后的斑块微粒，直径小于5um(小于红细胞直径)，可被吞噬系统吞噬。

6.7 准分子激光斑块消融术(ELCA)作用机理为高频紫外光脉冲的光化学作用，光热6.7准分子激光斑块消融术(ELCA)作用和光机械作用。通过光化学作用破坏分子键，光热学作用产生热能，光机械作用产生动能，最后将消融的斑块裂解为水、汽及微小颗粒，化解钙化病变。

6.8 环形轨道旋磨(OAS)旋磨泵驱动轨道旋磨导管头冠高速旋转，手动操作其前后运动对钙化斑块进行旋磨，导管的头端的头冠以导管长轴方向为轴心，旋转产生离心力，在血管横截面做轨道运动，由于其偏心安装，头冠可与病变或斑块接触，可在不同轨道上产生旋磨作用，无病变或血管较好的管壁可以弹开头冠，使血管损伤降到最低。

6.9 冠脉内球囊声波碎石(IVL)此球囊为半顺应球囊，外形上与我们常用的冠脉快速交换球囊类似，可通过冠脉导丝进行推送或交换，在球囊的两端有两个标记点，可根据标记点精确定位，在球囊导管中间有3个脉冲声波发射点，球囊扩张时可发射脉冲声波对钙化病变进行精准碎裂，造成钙化斑块松散，为球囊扩张及支架植入提供了更大的管腔直径。

7 结语

CAC在冠心病患者中普遍存在，根据钙化病变的程度与类型可以预测未来冠心病风险[19,21]。由于18F-NAF PET-CT能够检测微钙化，未来可能出现新的钙化积分更加精准的预测未来心血管事件风险。他汀类药物促进斑块坏死核心钙化，这可能是其稳定斑块的原因之一。腔内影像学能够诊断冠脉钙化和优化介入治疗方法。冠脉旋磨术是处理冠脉钙化应用最多的方法。新出现的激光斑块消融术、环形轨道旋磨以及冠脉内球囊声波碎石应用前景值得期待。钙化机制、新型药物及干预方法是未来冠脉钙化的研究的发展方向。