胰岛素抵抗在慢性胰腺炎及胰腺癌中的作用机制

李永康， 杨能红

贵州医科大学， 贵阳 550004

胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)指各种因素使胰岛素(insulin, INS)对葡萄糖的利用率降低或靶器官对INS敏感度下降，致使机体代偿分泌较多的INS来维持糖代谢稳定的现象[1]。慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)是指急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)迁移、感染、结石、解剖畸形、血管病变等原因导致胰腺坏死、纤维化、钙化、萎缩等从而造成内外分泌异常的疾病[2]。胰腺癌(pancreatic cancer, PC)的产生机制目前尚不清楚，但近些年的研究[3]发现CP并发PC比例增高。而且文献[4-6]报道，IR易导致3c型糖尿病(T3cDM),其中70%的T3cDM最常见的原因是CP，其次是PC。同时，人们认为IR在多种代谢性疾病的病理生理中发挥重要作用，是连接糖代谢的枢纽[7-8]，尤其在胰腺疾病中有着不可或缺的作用。本研究就近年来关于IR及CP、PC的相关研究作以下综述。

1 IR是连接糖代谢的枢纽

T3cDM是一种继发于胰腺疾病(常见于AP、CP、PC等)的特殊类型糖尿病[4,6,9]，其发病机制是INS分泌减少[10]，肝脏及胰外组织对INS的利用率及敏感度降低[11]，胰高血糖素(GLU)分泌及糖原异生激活受损继而导致低血糖反应。

胰岛细胞主要由β细胞、α细胞、δ细胞及胰多肽(pancreatic polypeptide，PP)细胞组成。其中β细胞通过分泌INS促进肝糖原合成[12]。α细胞通过分泌GLU介导肝糖原分解及糖原异生[13]。δ细胞通过分泌生长抑素负反馈调控INS、GLU分泌，从而形成一个维持血糖平衡的精密回路[13]。PP细胞通过分泌PP负反馈调节血糖，减少肝糖原合成，减少IR作用[12]。在CP、PC等胰腺疾病中，各种胰岛细胞受损导致糖代谢障碍，β细胞锐减，INS分泌减少表现明显的高血糖效应；通过α细胞分泌的GLU减少，导致患者低血糖风险增加；PP细胞受损导致肝脏对INS的敏感度下降，表现明显的IR[9]，继而产生T3cDM。因IR使机体INS及GLU分泌失衡，机体对低血糖的调控能力下降，从而形成低血糖与高血糖反复交替发生的现象[9]。因此，IR在胰腺疾病糖代谢中具有重要意义，是连接糖代谢的重要枢纽[8]。

2 IR影响CP及其并发症的可能机制

2.1 IR在CP中产生的可能机制 过往认为INS释放减少是因为CP引起胰腺破坏、萎缩导致胰岛细胞数量减少[2]，使INS分泌减少；或者CP引起胰腺纤维化，使正常的胰岛细胞功能受损导致分泌障碍[5,14]。随着研究进展，人们越来越重视IR在CP中糖代谢障碍的作用。尽管IR产生的机制还没有明确，但最近研究表明，IKK-β/NF-κB信号途径与INS途径存在交互联系，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶IKK-β，一方面通过催化INS受体底物发生丝氨酸磷酸化，抑制苏氨酸磷酸化并干扰INS的信号转导，引发IR；另一方面IKK-β激活NF-κB还能通过增加TNFα等炎症因子的间接作用促进IR的发生[15]。CP是一个慢性炎症性疾病，还可以通过产生其他炎症因子通过JNK通路、SOCS通路、PKc信号通路、iNOS/NO信号通路诱导IR产生[16-19]。而且人体无时无刻都存在氧化应激(oxidative stress，OS)反应[20]，OS又是炎症反应的组成部分，因CP中胰腺完整功能受损，因此容易诱发炎症反应。OS激活内皮细胞内的炎症信号级联反应，促进炎症发生；炎症不仅能通过炎症因子激活上述通路，而且能激活免疫细胞产生氧化自由基，加剧OS反应，导致恶性循环的产生，加重IR[21]。

2.2 IR与脂肪组织对CP的影响 CP是一种慢性消耗性炎性疾病，可不断地消耗机体的脂肪组织。在CP中，脂肪组织不断酯化，最终产生甘油及有毒的游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)，而FFA可以破坏胰腺小血管壁并促使微血栓的形成，最终导致胰腺自溶释放大量消化酶损伤胰腺，加重CP[22-23]。

与此同时，根据糖代谢途径，甘油可以通过糖原异生合成糖原升高血糖浓度，但因IR的存在，CP患者糖原异生利用率下降；同时，脂肪组织缺乏甘油激酶，不像FFA可以循环利用再酯化，导致患者越来越消瘦，甚至低血糖发生率大大提高。INS的短期效应是促进脂肪生成，但长期接触INS会导致脂肪组织持续酯化[24]。脂肪组织是人体中特殊的内分泌器官之一，可分泌脂联素、瘦素、抵抗素，同时也含有各种类型免疫细胞，在不断酯化的同时也会产生大量炎症因子[25-26]。研究[27]表明，瘦素与IR关系密切，一般情况下，INS促进脂肪合成并抑制脂肪分解，而瘦素通过促进脂肪分解直接或者间接抑制INS分泌，造成IR。抵抗素具有显著的促炎作用，同时也受炎症因子负调控。不仅可以通过干预INS转导信号调节糖代谢中关键酶活性及磷酸化途径导致IR，而且还可以作用于炎症因子引起INS信号异常诱发IR[28]。

2.3 IR对CP并发症的影响 在CP急性重症发病时，胰周坏死导致大量脂肪组织酯化，产生大量的脂肪酸[22]，再加上胰腺功能受损产生IR，机体处于高血糖状态，胰腺坏死导致大量营养物质渗出，形成一个良好的培养基，肠道菌群可逆行感染形成胰周感染，甚至脓肿。因CP患者长期处在IR，机体中含有较多的INS，而INS具有促纤维化作用[5]，持续的炎症作用及较多的INS可造成胰腺局限性/弥漫性纤维化或坏死性改变[2]，从而造成胰管堵塞或胰液分泌受阻，甚至胰液外漏，最终形成假性囊肿。

研究[29]表明，因IR的存在，CP急性发作时会产生明显的血糖异常，而CP的严重程度、并发症发生率与血糖水平呈正相关。目前，血糖变异性是评价血糖控制效果的新指标。范志伟等[29]研究表明，血糖变异系数与CP的病程、并发症发生率、病死率呈正相关；通过强化降糖方案维持血糖平衡可有效降低血糖变异系数、氧化应激反应及炎症级联反应，有效控制感染发生率、缩短住院时间，改善预后。因此，减少IR及维持血糖平衡，可有效改善CP的预后。

3 IR致PC的可能机制

PC是一种预后极差的恶性肿瘤，其早期诊断率低，近几年来其发病率及病死率逐渐升高。据流行病学研究[5]表明，CP、T3cDM及IR显著增加了PC的发生风险，其中IR对癌症影响越发受到关注。高INS血症是IR的一个重要标志。据de-Freitas-Junior等[30]回顾性研究结果表明，INS、胰岛素样生长因子(IGF)1及IGF-2水平升高与肿瘤细胞生长相关，且增加患者罹患肿瘤的风险。其次，Singh等[31]研究表明IR及高INS血症可以通过INS及IGF-1受体的激活致肿瘤细胞增殖。据Ozer等[32]发现INS/IGF系统的失调导致异常糖基化参与肿瘤细胞的凋亡、迁移、细胞信号转导过程，并成为癌症的重要标志。部分研究[33-34]表明，多数癌细胞在IR中表达A亚型；胰岛素受体-A的过度表达及通过IGF-2介导激活的有丝分裂途径加剧了癌症的进展。高INS血症为细胞生殖及生长环境提供有效刺激因素，而且INS信号在IR中呈高表达状态。

另外，Yang等[5]研究表明，PC进展不仅与高INS血症有关，还与胰腺星状细胞(pancreatic stellate cell，PSC)有关；静止或活化的PSC共同表达胰岛素受体-A及IGF-1受体；PSC是CP及PC基质的关键成分，健康的胰腺PSC很少，在慢性炎症及肿瘤进展中，PSC激活，其特点是快速增长及扩散，生产和分泌细胞外基质蛋白、细胞因子以调节基质物理性和重塑，促进炎症和癌症细胞生长及入侵[35]。其次，在胰腺细胞中，PSC的主要功能是产生胶原蛋白成分，过多的激活可以导致胰腺纤维化[25]，加剧肿瘤的进展。而在IR中，高INS促进PSC增殖尤其显著，进一步加剧了PC的产生及进展[5]。

任浩棠等[36]研究表明，CP是一个慢性纤维性炎性疾病，在IR中，高INS血症可能加剧CP向PC进展；而且通过术后随访发现，在并发症上，合并血糖异常的PC患者与血糖稳定的PC患者相比，术后出现胃排空障碍、腹腔感染、出血、胆漏、肺部感染、切口感染、胸腔积液的发生率相近，但血糖异常PC患者术后胰漏发生率高10%。因此，术前有效抑制IR及维持血糖稳定，有助于减少术后并发症发生率可能。

4 结语

综上所述，胰腺疾病的严重程度、并发症发生率、病死率及预后与IR导致的血糖异常有关。尽管CP、PC与IR相互间的联系不完全明确，作用机制仍需进一步探究，但可以明确的是,严重的IR可以加速CP及PC的进展，通过抑制IR中的INS转化通路，可以抑制炎症及降低癌症发生率。深入探究三者的相互关系将更加重要，这可能为临床工作带来新突破。