血乳酸水平在评估肝衰竭患者预后中的应用

李 会， 王永刚， 苏海滨

解放军总医院第五医学中心 a.肝衰竭诊疗与研究中心; b.重症医学中心， 北京 100039

肝衰竭为终末期肝病，临床救治难度较大，病死率较高，4周病死率为39.9%[1]，因此临床预测肝衰竭患者的病情进展和预后，以及早期准确识别肝移植等候者尤为重要。血乳酸(lactate，LAC)水平的高低在一定程度上反映机体的缺血低氧灌注及器官功能状态，与病情危重程度及病死率相关，严重的高乳酸血症(>10 mmol/L)病死率高达78.2%[2]。有研究[3]显示LAC监测具有重大临床益处，使LAC水平正常化(0.2 mEq/L)的早期LAC导向疗法可以显著降低住院病死率及缩短入住ICU时间。LAC作为肝功能的一项评价指标，能有效评估肝脏的氧代谢和微循环状态，准确反映肝衰竭患者急性肝损伤的严重程度、病情变化及患者对治疗的反应性，在评估肝衰竭患者预后方面具有较高的临床应用价值[4-5]。随着2016年包含LAC在内的肝损伤和衰竭评估(liver injury and failure evaluation, LiFe)系统的提出，LAC这一客观实验室指标在肝衰竭的病情判断及预后评估上更为引起临床医生的重视。也有大量研究将LAC联合其他肝病预后评分系统来提高原评估系统的预测效能。本文旨在阐述肝衰竭患者的LAC代谢，总结国内外LAC水平在肝衰竭患者中的临床应用现状，明确LAC对肝衰竭患者预后的应用价值，展望未来LAC可以联合其他肝病评分应用于肝衰竭患者的诊疗过程中，为临床医生系统评估肝衰竭患者的病情进展及预后提供参考依据，从而为筛选出早期肝移植患者争得治疗先机。

1 肝衰竭患者的LAC代谢与LAC酸中毒

LAC是葡萄糖在无氧条件或线粒体损伤情况下糖酵解的最终代谢产物，是由乳酸脱氢酶催化丙酮酸代谢而产生的一种羧酸，经肝脏代谢后由肾脏分泌排泄，或在其他组织的线粒体中再转化为丙酮酸进而被消耗，LAC也可经肝脏的糖异生转化为葡萄糖。正常人静息状态下空腹静脉LAC为0.5～1.5 mmol/L，丙酮酸为0.07～0.14 mmol/L，两者处于比值为10∶1的平衡状态，LAC为2～5 mmol/L称为高乳酸血症，LAC酸中毒是高乳酸血症的同时合并酸中毒，其诊断标准是pH≤7.35(动脉血)及血浆LAC≥5 mmol/L。肝脏作为LAC代谢清除的脏器，具有比任何其他器官更高的净LAC清除率，占全身LAC清除率的50%～70%[6-8]。肝衰竭时因肝细胞坏死、丙酮酸代谢障碍、组织缺氧及微循环障碍、机体耗能增加、无氧糖酵解增多、内源性或外源性血管活性物质(药物)增多均可导致LAC产生增多及LAC清除障碍。有动物实验模型[9]表明在肝炎早期阶段就有LAC水平的升高。临床研究[6]显示肝硬化患者的LAC水平较健康肝脏升高，且与肝硬化的严重程度正相关。用LAC清除率和高LAC持续时间表示，对评估病情预后同样具有临床价值。Masyuk等[10]用入院第1天和第2 天最高LAC水平来计算24 h LAC清除率(Δ24Lac)，报告显示较低的Δ24Lac与重症患者病死率的增加密切相关。还有研究[11]表明6 h LAC清除率有助于评估患者病情严重程度，高LAC清除率患者预后较好，对危重患者的预后评估有指导意义。

有关肝脏疾病与酸碱代谢紊乱的研究[12-13]显示在急性和慢性肝病中存在复杂的LAC代谢紊乱，慢性肝病患者的空腹LAC水平显著升高，LAC酸中毒和不可测阴离子的酸中毒被确定为肝衰竭患者酸碱失衡的主要因素，而且LAC酸中毒的程度与慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure，ACLF)等级直接相关，为28天病死率的独立预测因子。另外，在有关急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)和慢性肝衰竭(chronic liver failure，CHF)引起的肝性脑病(HE)的研究[14-15]中发现，脑LAC的增加与HE的进展和严重程度有关，脑损伤也有LAC的参与，脑LAC的增加可能是由于血源性高乳酸血症、糖酵解和/或能量受损增加、LAC产生/释放增加或LAC利用/摄取减少引起，并认为脑LAC的增加可能是HE的结果，也可能是HE的原因。

2 LiFe评分预测模型

肝衰竭的预后评估有CTP、SOFA、CLIF-SOFA、MELD及欧洲皇家学院医院标准(the King’s College Hospital，KCH)等评分系统，评估较为复杂且受人为因素的影响较大。因此2016年Edmark等[16]学者建立了包含LAC在内的以实验室指标为基础的LiFe评分预测模型，用于肝衰竭或重症肝病患者的预后评估。研究是基于逻辑回归模型推导和验证的临床预测模型，对3个中心的1916例在ICU接受治疗的慢性肝病患者进行的回顾性队列研究，总结出反映肝脏代谢、分泌和合成功能的3个变量：INR、TBil和动脉LAC。LiFe评分计算系统风险等级分为4组，根据以下3种因素得分相加而来：动脉LAC(0～1.9、≥2.0～3.9、≥4.0～5.9、≥6.0 mg/dl)，TBil(0～1.9、≥2.0～3.9，≥4.0～5.9，≥6.0 mg/dl)，INR(0～1.9，≥2.0～3.9，≥4.0～5.9，≥6.0)；低风险组的风险评分0分，中风险组1～3分，高风险组4～8分，极高风险组> 8分。结果认为LiFe评分的准确性与APACHE Ⅱ评分和SAPS Ⅱ评分相当，与SOFA及CLIF-SOFA存在差异。LiFe评分与ACLF等级呈显著正相关(r=0.478,P<0.001)，ACLF等级之间的LiFe评分存在统计学上的显著差异。由此可见LiFe评分对短期病死率具有良好的判别力，接近于APACHE Ⅱ和SAPS Ⅱ评分系统的性能，虽然不及SOFA或CLIF-SOFA评分(未与MELD评分比较)，但LiFe作为较简易的风险预测评分系统，其优点是方便、快捷且容易理解，更利于应用在床旁快速的评估病情并指导治疗，可用于ACLF患者的预后预测。近两年，我国一项纳入536例重症肝硬化患者单中心的研究[17]从外部验证和优化LiFe评分(重组LiFe评分)以预测重症肝硬化患者的预后，通过对ICU重症肝病患者死亡的多因素分析确定了TBil、肌酐、INR和动脉LAC四个独立变量，LiFe评分的外部验证同样显示了LiFe评分很好的预测效能[受试者工作特征曲线下面积(AUC)=0.708，稍低于SOFA(AUC=0.762)]，还进一步发现重组LiFe评分(低风险，0～3分；中风险，4～8分；高风险，>9分)对短期和长期预后有显著不同；在三个简化的风险类别(重组LiFe评分)中病死率分别为16.8%、27.7%和51.7%(原始LiFe评分四组患者中，病死率分别为15.6%、17.6%、7.7%和51.7%)，重组LiFe评分提高了其在临床应用中的可行性和通用性，且重组的LiFe评分能够识别出一组具有较高死亡风险的患者。我国学者[18]在LiFe评分的基础上开发了Δ24Lac调整得分(LiFe-Δ24Lac)，已经被证实在重症肝硬化和ACLF患者中具有较高预测价值。

3 LAC在肝衰竭中的应用

3.1 急性肝衰竭(ALF)/暴发性肝衰竭(fulminant hepatic failure，FHF) 一项关于LAC作为对乙酰氨基酚所致ALF的早期预测因素的队列研究[19]表明，早期和复苏后联合LAC具有与KCH相似的预测能力，而且提高了KCH的敏感性，早期动脉LAC监测可以快速而准确地识别危重患者和肝移植候选者。早期研究[20]显示，动脉LAC持续升高(在给予足够的液体复苏后)是FHF预后不良的指标，能对需要肝移植的FHF患者进行早期识别，尤其是入院后12 h内的LAC水平是扑热息痛相关FHF是否存活情况的唯一预测指标。在基于前期的研究基础上，Cholongitas等[21]及Bernal等[22]提出，LAC检测应包括在ALF/FHF早期预后的重要指标中。我国研究[23-24]显示，慢加亚急性肝衰竭患者的静脉LAC水平与其近期预后密切相关，但其评估价值稍低于MELD评分系统。

3.2 慢加急性肝衰竭(ACLF) 一项关于血清LAC动力学对于重症肝硬化和ACLF患者预后价值的多中心研究[18]，对美国和中国东部收治的ICU内954例肝硬化患者进行Δ24Lac的预后价值评估，在随访1年后结果表明LAC水平和LAC清除率是重症肝硬化和ACLF患者预后(死亡)的独立预测指标，LAC清除率与危重患者的病死率呈负相关，随着LAC清除率的提高，死亡风险降低；在LiFe评分的基础上开发了LiFe-Δ24Lac的调整评分，并证实了LiFe-Δ24Lac评分比原始LiFe评分能更好的预测病死率，LiFe-Δ24Lac评分是分层预测死亡风险的实用工具，能帮助及时识别高死亡风险的患者。同样有文献[25]报道动脉LAC和TBil可作为药物诱导的ACLF死亡的预测因子。另外，在应用恩替卡韦药物抗HBV治疗期间，有学者认为应排除恩替卡韦对LAC水平的影响，国内外研究[26-27]表明抗乙型肝炎的核苷类似物在治疗期间均有良好的安全性，而且未观察到有发生LAC酸中毒表现，HBV-ACLF患者接受核苷类似物抗病毒治疗过程中LAC升高的主要原因是感染和肝肾综合征，核苷类似物未引发显著的LAC升高，与不良预后无关。目前尚没有显示抗病毒药物导致LAC升高的直接证据[28]。

4 LAC联合其他肝病预后评分系统的应用

4.1 MELD-LAC模型 该模型是在LAC和MELD评分均与ACLF预后相关且两者之间呈正相关性的理论基础上开发提出的，Chen等[29]通过logistic回归分析得出MELD-LAC模型(0.314×LAC+0.172×MELD-5.923)的AUC为0.859，明显高于单独LAC(0.790)或MELD(0.818)，在预测ACLF的短期预后方面有较高的特异度和敏感度。姚运海等[30]对97例HBV-ACLF患者应用MELD联合动脉LAC来评估预后价值的回顾性分析发现，TBil、INR、LAC、MELD为病死率单因素的影响因素，进一步分析发现MELD、LAC是多因素独立危险预测因素，MELD-LAC的 AUC为0.923，明显优于LAC(0.804)和MELD评分(0.864)，且MELD-LAC较单独的MELD、LAC有更高的敏感度(91.3%)和特异度(83.3%)，预测效能更佳，能优化MELD 评分系统，为肝衰竭患者预后判断提供新的方法。

4.2 CLIF-C ACLFsLact评分 国外一项跨国研究[31]表明LAC与危重肝硬化患者器官衰竭的数量及28天病死率直接相关(AUC= 0.72，P<0.001)，初始LAC和12 h LAC清除率(入院LAC≥5 mmol/L的患者)分别被确定为1年病死率的重要预测指标，在CLIF-C ACLF联合动脉LAC即LAC调整的CLIF-C ACLFsLact评分可显著改善CLIF-C ACLF的性能，在预测28天病死率方面其性能明显优于原始CLIF-C ACLF； 研究还表明LAC水平适当地反映肝病和器官衰竭的严重程度，尤其是入院LAC≥5 mmol/L的患者，并且与危重肝硬化患者的短期病死率独立相关。

4.3 LacOF模型 有学者[32]提出LAC和器官衰竭数目可用于预测ACLF患者的ICU病死率，推导出了LAC和器官衰竭的预测模型(LacOF)：-2.420+0.072×LAC+0.569×器官衰竭的数目，AUC为0.85，预测效能优于CLIF-SOFA(0.79)、CLIF-C ACLF(0.73)、MELD(0.78)和APACHE Ⅱ(0.74)(P值均<0.05)，这种早期的预后评估可能有助于更好地改善ICU死亡风险分层，从而优化器官支持策略。还有文献[4]报道入院时及入院24 h LAC水平对病死率有更好的鉴别准确性(AUC分别为0.737和0.764)，与MELD ( 0.732和0.720)、MELD-Na (0.338 和0.554) 、 UKELD (0.698和0.695)、APACHE Ⅱ(0.632和0.571)和SOFA (0.688和0.716)相比，MELD、UKELD联合LAC进一步提高了其各自的预测效能[MELD-LAC(AUC=0.737)和UKELD-LAC(AUC=0.717)]。

5 LAC在肝脏手术管理中的临床应用

早期研究[33]显示，术后6 h LAC清除率可方便快速地反映肝移植术后初期肝缺血再灌注损伤程度，其不同等级(<25%、25%～50%、≥50%)可对肝移植术后初期移植肝功能进行初步评估。一项关于围手术期LAC测量以预测肝切除患者预后的系统评价[34]，纳入了2573例患者的七项相关研究，评估了围手术期LAC水平与肝切除术后发病率和病死率之间的关系，结果表明围手术期LAC水平与肝脏切除术后不良结局之间存在显著关联，术后早期LAC>3～3.7 mmol/L与病死率相关，但尚无明确的临界水平可用于预测结果。关于原发性移植物功能障碍的早期预测因子的研究[35]显示，肝移植术末期动脉LAC浓度是其早期预测因子，提高了90天存活率的预测值(AUC=0.87)；动脉血LAC≥5 mmol/L是早期移植物预后的有力预测指标，可作为评估围手术期管理影响的终点，能指导预期术后管理并帮助临床医生在早期术后进行决策。

6 小结与展望

综上所述，近年来LAC水平对肝衰竭患者的预后影响已有相关研究，LAC对肝衰竭患者的预后有较高的预测价值，能优化其他肝病预后评分系统的准确性、灵敏性及特异性。新开发的包括LAC在内的LiFe评分能快速、简便、准确的判断病情进展情况及指导临床治疗，但我国肝衰竭患者相关LiFe评分的相关研究较少，还有待进一步开展大规模的临床试验研究，以推广标准化LAC测量的临床应用。

作者贡献声明：李会参与收集数据，资料分析，撰写论文及修改论文；苏海滨负责资料分析，指导撰写；王永刚负责课题设计，拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。