重症肌无力外科治疗京津冀专家共识

京津冀重症肌无力联盟

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是乙酰胆碱受体抗体介导的、细胞免疫依赖和补体参与的神经肌肉接头（Neuromuscular Junction，NMJ）处传递障碍的自身免疫性疾病。病变主要累及NMJ突触后膜上乙酰胆碱受体。MG的年发病率为0.3～2.8/10万［1］，呈逐年升高趋势，尤其是在老年患者当中［2］。胸腺切除是治疗MG的一种重要方法，但由于MG是一种相对少见的疾病，许多临床医师对胸腺切除的指征、围手术期处理以及MG危象的预防并不十分清楚。本文是在京津冀重症肌无力联盟的组织下，汇集各地区专家在查阅文献、总结经验的基础上共同讨论、形成的专家共识，以指导MG的外科治疗。

1 临床表现及分型

MG的严重程度和表现形式在不同患者中差异很大。通常的症状是某些特定的肌群呈波动性疲劳或无力，具有晨轻暮重，持续活动后加重，休息后可缓解的特点。非对称性眼睑下垂和周期性复视是MG患者最常见的首发症状，眼睑下垂通常由单眼开始，也可交替发生或双眼同时发病，重者眼球固定。咀嚼肌受累表现为咀嚼无力。面肌受累可表现为闭眼不全、表情淡漠、苦笑面容、鼓腮或吹气不能。咽喉肌受累表现为吞咽困难、发音不清、饮水呛咳及声调改变。舌肌无力表现为患者无法伸舌触碰上唇。累及颈部肌表现为抬头困难或不能，四肢肌肉受累表现为近端为著的四肢无力。进展期患者全身均可出现无力，呼吸肌受累可致呼吸困难，严重时出现肌无力危象，威胁生命。

MG的常用临床分型包括改良Osserman分型和美国重症肌无力基金会（Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA）临床分型。因MGFA分型在临床上更易于操作及判定，目前更推荐使用MGFA分型，以便统一标准，开展研究。另外，根据MG患者发病年龄，可以50岁为界，分为早发型和晚发型［3］。

2 检查及试验

2.1 甲基硫酸新斯的明试验 成人推荐剂量为0.8～1.5 mg肌内注射，60 kg的成人推荐剂量为1.0 mg，每增减10 kg体质量，剂量可增减0.1 mg。可同时肌内注射硫酸阿托品0.5 mg，以对抗新斯的明的毒蕈碱样不良反应。通常10～15 min起效，可维持1 h左右，每10 min观察1次。

2.2 血清抗体检测

2.2.1 抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体 作为诊断MG的特异性抗体，50%～60%的单纯眼肌型MG患者血中可检测到AChR抗体；85%～90%的全身型MG患者血中可检测到AChR抗体［4］。AChR抗体阳性的MG患者常合并胸腺淋巴滤泡增生和胸腺瘤。

2.2.2 抗肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体 MG患者中MuSK抗体阳性比例为1%～10%，MuSK抗体阳性患者无力症状更严重，有时伴有肌肉萎缩；颈、舌、肩和延髓肌无力症状较为明显，四肢和眼肌无力的发生率较低。

2.2.3 抗低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）抗体 在所有MG患者中，LRP4抗体阳性率为1%～3%，LRP4对神经肌肉连接处的顺行和逆行信号传导至关重要［5］，其可以阻碍AChR的聚集。LRP4阳性患者往往只有轻度或中度症状。一些患者中LRP4抗体可以与AChR抗体合并存在［4］。

2.2.4 肌联蛋白（Titin）抗体、Ryanodine（RyR）抗体 Titin是肌间质的一种位于细胞内的结构蛋白，对肌肉收缩起着至关重要的作用［6］。Titin抗体主要存在于胸腺瘤和晚发型MG中，在早发型MG中极为罕见。RyR抗体存在于70%的胸腺瘤合并MG患者和14%的晚发型MG患者中。Titin抗体和RyR抗体水平与MG患者肌无力严重程度呈正相关［4，7］。

2.3 神经电生理检查 MG的特异电生理检查包括低频重复电刺激（RNS）和单纤维肌电图（SFEMG）。RNS是诊断MG的特征性手段，主要表现为RNS波幅递减10%以上。单纤维肌电图选择性记录单个肌纤维的动作电位，最有价值的参数是颤抖、阻滞和纤维密度。SFEMG不受胆碱酯酶抑制剂影响，敏感度更高［8］。

2.4 胸腺影像学检查 所有MG的患者都应通过胸部CT扫描评估胸腺区域，区分胸腺增生、囊肿和胸腺瘤。胸腺瘤呈椭圆形或圆形肿块。轻度或中度对比度增强。强化CT扫描可以用于评估胸腺邻近结构的侵犯，更好地显示小的胸膜/心包转移［9］。

胸腺MRI并不作为评估MG的常规检查，但在CT难以鉴别胸腺增生、胸腺囊肿和胸腺瘤的情况下，胸腺MRI可能提供帮助，特别是通过脂肪抑制技术，MRI可以识别正常或增生胸腺内的脂肪组织，而鉴别不含脂肪的胸腺肿瘤，通过T2加权像中的纤维间隔或壁结节可以鉴别囊性胸腺瘤和先天性胸腺囊肿。此外，MRI的高对比度有助于判断相邻结构的侵犯［10］。

2.5 免疫相关检查（免疫全项及T淋巴细胞亚群检测） MG患者合并其他自身免疫性疾病的比例约为15%，常见于早发型MG和胸腺增生患者。合并的自身免疫性疾病以甲状腺炎最为常见，其次是系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎。眼肌型MG患者甲状腺疾病尤其常见［11-12］。因此建议所有MG患者常规检测甲状腺功能、甲状腺抗体及抗核抗体谱。通过检测免疫球蛋白及补体C3、C4的表达水平，可以了解患者的免疫状态。

胸腺与T细胞的成熟和分化密切相关，T淋巴细胞亚群的比例可以部分反映机体的免疫状态。有研究显示，在MG患者中存在T淋巴细胞亚群的比例失衡，包括Treg细胞数量的减少和功能的缺失［13-14］，Th17细胞的比例增高［15］。在MG患者中，胸腺切除术后循环中Treg细胞变化有助于评估患者的临床免疫状态［16］。因此，在有条件的医疗机构可以开展T淋巴细胞亚群的流式细胞学检测，检测内容包括CD4+T细胞、CD8+T细胞、Th17细胞、Treg细胞。为深入研究，可进一步进行Tfh、Tfr、Breg、B10等T、B淋巴细胞亚群检测。

3 诊断及鉴别诊断

MG是依据相关的症状（晨轻暮重特点）、体征以及特异度较高的实验室检查（包括自身抗体和神经电生理等）来诊断的。抗AChR抗体、抗MuSK抗体和抗LRP4抗体检测具有较高的敏感度和特异度，可确定疾病的亚型。新斯的明试验及肌电图检测结果是诊断MG的重要依据，尤其是在血清阴性MG患者中。眼肌型MG和全身型MG的鉴别诊断可参考中华医学会神经病学分会神经免疫学组《中国重症肌无力诊断和治疗指南2015》［4］。

4 治疗

4.1 外科治疗 胸腺在诱导MG患者AChR抗体产生中起着关键作用［17］。几乎所有研究结果均显示胸腺切除术组的治疗结果更优［18］。最近的一项多中心前瞻性随机对照研究显示，早期胸腺切除术可使患者显著获益，获益患者包括全身型MG，病程小于3～5年，年龄＜65岁，抗胆碱脂酶药物不能完全缓解症状。与未接受手术治疗的患者相比，接受胸腺切除术的患者症状、免疫抑制药物治疗剂量和病情恶化均显著改善［19］。

4.1.1 各MG亚组中胸腺切除指征 （1）胸腺瘤相关MG。10%～15%的MG患者合并胸腺瘤，但胸腺癌少见，这些患者大多AChR和Titin抗体阳性，以全身症状为主。大约30%的胸腺瘤患者合并MG，其中部分患者AChR抗体阳性，但无任何肌无力症状［8］。所有胸腺瘤患者均有胸腺切除指征，无论是全身型MG，还是眼肌型MG。手术应完全切除胸腺瘤、全部胸腺及前纵隔脂肪。据报道，胸腺瘤患者MG的缓解率和恢复率与无胸腺瘤的MG患者相当或稍差［20］。（2）早发型（＜50岁）AChR抗体阳性全身型MG。在50岁之前出现全身性症状、无胸腺瘤、血清AChR抗体阳性的患者定义为早发型AChR抗体阳性的MG亚组。早发型MG在自身免疫风险基因、合并自身免疫疾病、胸腺病理学和治疗的反应方面均与迟发型有所不同［21］。此亚型中，女性患者较男性多1/3［22］。早期发病的MG患者常有胸腺滤泡增生，应积极行胸腺切除术，术后效果良好［20］。（3）晚发型（≥50岁）AChR抗体阳性全身性MG。在50岁之后出现全身性症状、无胸腺瘤、血清AChR抗体阳性的患者定义为晚发型AChR抗体阳性的MG亚组。此亚型患者影像学表现的胸腺增生征象多不明显，相反，胸腺多表现为萎缩。晚发型MG组男性患者是女性的 1.5 倍［23］，胸腺切除后症状可能无改善［24］。因此，此亚型患者行胸腺切除术应慎重。（4）MuSK抗体阳性MG。MuSK抗体阳性MG患者通常表现为全身型，而且较严重。与其他亚组相比，延髓、头和面部肌肉受累更多，呼吸无力发生的频率更高，四肢无力和眼部症状较少，女性比男性受影响更大［9，25］。在MuSK抗体阳性患者中并未发现类似于AChR抗体阳性患者的胸腺病理改变，提示在此类患者中，胸腺可能并未发挥作用，胸腺切除术无法使MuSK抗体阳性患者获益［26-27］。因此，除合并胸腺瘤外，不建议对该亚型患者行胸腺切除。（5）LRP4抗体阳性MG。LRP4抗体阳性MG患者通常表现为轻度全身型或单纯眼肌型，肌无力危象非常罕见。通常其胸腺是正常或萎缩的，也有罕见的胸腺增生，尚无胸腺瘤的报道。LRP4抗体可以在MG患者血清中单独出现，也可与AChR或MuSK抗体同时出现［28］。目前未见该亚型MG患者胸腺切除效果的相关研究报道。（6）抗体阴性全身型MG。目前未检测到抗AChR、MuSK或LRP4抗体的患者（“三阴性”患者）被归类为“抗体阴性全身型MG”。除此之外，“抗体阴性”MG组可能包括目前尚未确定抗体患者或非免疫性肌无力综合征患者［22］。在这些患者中，应谨慎鉴别其他全身性肌无力疾病。在除外其他肌无力疾病，药物治疗效果不佳时，可考虑胸腺切除术［29］。（7）眼肌型MG。仅具有眼部症状且病程＞2年的患者，不论其抗体类型、胸腺病理学（胸腺瘤除外）、发病年龄，都被归为眼肌型亚组。以眼肌无力为首发症状的患者中，仅15%～20%不会进展为全身性MG［30］。血清阳性、胸腺增生以及合并其他自身免疫性疾病是导致眼肌无力进展为全身症状的主要危险因素［31］。胸腺切除术在眼肌型MG中的作用尚存争议，但对于新发的AChR抗体阳性眼肌型MG患者，胸腺切除可能会阻止患者进展为全身型MG，其疾病缓解率明显优于药物。（8）青少年型MG。胸腺切除术对发病年龄在0～18岁的青少年型重症肌无力（Juvenile myasthenia gravis，JMG）的疗效尚不明确，因此手术指征仍颇有争议，但对全身型AChR抗体阳性JMG应考虑行胸腺切除术。有研究发现AChR抗体阳性JMG发病1年内行胸腺切除疗效更佳，并能避免长期使用激素和免疫抑制剂带来的不良反应。对于被诊断为血清阴性全身无力的儿童，应该考虑先天性肌无力综合征或其他神经肌肉疾病的可能性，行胸腺切除应慎重［29，32］。

4.1.2 术前准备 对于计划接受手术的MG患者，必须行胸部CT了解胸腺情况。同时应评估患者全身情况、甲状腺功能、免疫状态及心肺功能，判断手术风险。可能情况下要使用药物控制MG至最佳状态时手术（具体用药按神经内科重症肌无力诊治专家共识执行），必要时术前应进行多学科协作（MDT）讨论，以降低术后发生肌无力危象和更多并发症的发生风险。有延迟拔管风险患者，应术前留置胃管，以方便术后气管插管时给药。

4.1.3 麻醉方式及选择 MG患者行胸腺切除术应在全麻下进行，根据术式及术者的习惯选择单腔或双腔插管。对于术后有发生肌无力危象风险的患者，建议在监护室或复苏室，待患者完全清醒，评估肌力后决定是否脱机，必要时延长呼吸机辅助时间。

4.1.4 手术方式 胸腺切除术包括经胸骨正中开胸、半劈胸骨、横断胸骨小切口等传统的手术方法及目前广泛开展的胸腔镜胸腺切除术、新兴的机器人手术。微创手术包括单侧胸腔镜胸腺切除术、双侧胸腔镜胸腺切除术和剑突下胸腔镜胸腺切除术，各有其优点和局限性，应根据患者的情况和术者的习惯进行选择。

与开胸手术相比，微创手术可减轻疼痛、缩短住院时间和重症监护室（ICU）住院时间、改善美容效果和保留更多的术后功能，只要切除所有的胸腺组织及前纵隔脂肪，就可以获得与胸骨切开胸腺切除术相同的效果。推荐作为非胸腺瘤MG和Ⅰ～Ⅲa期胸腺瘤的首选手术方案。而经胸骨胸腺切除术仍然是侵袭性胸腺瘤手术的首选方案。胸腺瘤切除应采用“无接触”技术，以避免肿瘤包膜破裂和胸膜播散的风险［33］。

目前新兴的机器人手术有以下优点：放大的视觉系统能让外科医师在患者体内看到3D高清图像，一个符合人体工程力学设计的控制台，外科医师坐着操作，机械手腕弯曲和旋转的角度大于人手，并能减轻人手的抖动。特别是胸骨后区狭窄的解剖空间，使机器人技术更具优势。但因设备的限制，目前只能在拥有机器人设备的医疗机构开展。

4.1.5 手术切除范围 胸腺切除术应包括胸腺瘤的完全切除以及胸腺和纵隔脂肪的切除。对于胸腺瘤患者，根治性切除是决定预后的主要因素，特别是MasaokaⅠ～Ⅱ期胸腺瘤［34］。对于Ⅲ期胸腺瘤，也应争取R0切除，如有必要，可行人工血管重建。但手术应尤其注意保护膈神经功能，特别是MG患者。双侧膈神经损伤将给MG患者带来灾难性的后果。

4.1.6 围手术期危象预防及处理 患者的胸腺手术应在患者症状稳定后进行，这是确保术后早期顺利恢复以及将肌无力危象风险降至最低的基础。对于术前症状难以控制的高危患者，可考虑采用更积极的方法，如术前静脉注射免疫球蛋白（IVIg）或血浆置换（PLEX）。

术后肌无力危象是一种危及生命的情况，其特征是MG症状的急性加重，伴有严重的肌肉无力，手术后需要再次气管插管或延迟拔管［35］。因此，对高危患者的鉴别尤其重要，高危患者术后应延迟拔管时间和入住ICU，并及时积极加强重症肌无力的内科治疗，争取早日脱机并减少并发症。危象很少发生在术前症状控制稳定的患者身上。如果确实发生了肌无力危象，通常是由于患者在疾病未得到控制之前手术或术后药物调整不合适，以及并发感染等所致。危象是可逆的，需要在ICU进行护理，必要时尽早使用呼吸机辅助，同时使用抗感染药物。静脉注射丙种球蛋白和血浆置换是有效的治疗方法，血浆置换的效果更快，静注丙球更方便，风险更低［5］。

4.2 围手术期药物治疗 MG术前及术后需要使用药物控制症状，术后根据病情变化及时调整药物，详细用药原则建议参考中华医学会神经病学分会神经免疫学组《中国重症肌无力诊断和治疗指南2015》［4］。

4.2.1 胆碱酯酶抑制剂治疗 溴吡斯的明是治疗除胆碱能危象外所有MG的首选药物，应根据症状和不良反应调整剂量。胆碱酯酶抑制剂不主张长期单独应用，可加快乙酰胆碱受体的破坏。术后溴吡斯的明剂量应该根据需要调整，用量较大时注意手术后3～5 d内可能有超敏期而出现胆碱能危象。

4.2.2 免疫抑制剂治疗 皮质类固醇仍然是MG的一线免疫治疗药物，强的松和强的松龙同样有效。不建议在高剂量强的松时手术，应在症状稳定或增加其他治疗后，逐渐减少强的松剂量。一般建议每日剂量控制到40 mg以下时，进行手术治疗。术后应根据患者情况和胸腺病理结果，适时调整免疫治疗，手术的稳定效果一般在1～3年后显现。药物的逐渐减少与复发风险相关，有症状或快速减量的患者复发风险较高［29］。除皮质类固醇外，硫唑嘌呤、霉酚酸酯（MMF）、环孢菌素、他克莫司和利妥昔单抗均可用于MG围手术期治疗。

4.2.3 免疫球蛋白和血浆置换 静脉注射免疫球蛋白和血浆置换治疗MG同样有效［36］。通常认为静脉注射免疫球蛋白更方便，不良反应更小。静脉注射免疫球蛋白的剂量为2 g/kg，分4～5 d输注，通常在5～10 d内起效，作用持续2个月左右。在围手术期应用可以降低肌无力危象的发生率。血浆置换术标准疗程为隔日1次共6次，此后每周1次，直到病情稳定为止，缓解效果可持续数周。血浆置换术的短期效益是毋庸置疑的，但尚未在对照试验中进行证实，因此美国神经病学学会实践指南称“没有足够的证据支持或反驳其疗效”［4］。

5 胸腺切除术后随访及治疗

MDT是确保MG患者获得最佳临床管理和实现完全切除的基础。因此，MG患者胸腺切除术后应在MDT团队的指导下进行后续治疗及随访，特别是有严重全身症状的MG患者和Ⅲ～Ⅳ期胸腺瘤患者。MG术后效果评价和随访推荐使用MGFA的MG分型、MG治疗后状况分类及并发症记录标准，该标准定义详细、可操作性强，使用规范统一的疗效评价标准，有助于提高病历质量，便于开展研究，提高MG的诊治水平。对于MG患者术后的药物调整，应在有经验的神经内科或胸外科医师指导下进行，避免患者随意改变药物剂量或停药。Ⅱ～Ⅳ期胸腺瘤患者术后根据切除情况行辅助或根治性放疗。胸腺瘤患者应定期复查胸CT，前2年每半年1次，之后每年1次至术后10年。

京津冀重症肌无力联盟编写组成员名单（按姓氏笔画排列）：

乞国艳 石家庄市第一医院

于 磊 北京同仁医院

刘毅梅 天津医科大学总医院

苏 雷 北京宣武医院

佟宏峰 北京医院

张 华 北京医院

张 鹏 天津医科大学总医院

张 鹏 天津医科大学总医院

陈 新 河北医科大学第四医院

陈 渊 天津医科大学总医院

杨 丽 天津医科大学总医院

杨春生 天津医科大学总医院

黄 文 北京医院