海洋生物毒素研究现状与进展

周宁 黄莉冰 叶晓莹 冯顺基

海洋生物毒素种类多，分布广，据估计有1000 多种，其中已确定结构的有几十种。若误服此类有毒的贝类或鱼类，人类则会出现食物中毒，甚至死亡［1］。目前，海洋生物毒素已成为国内外研究海洋药物的热点，但我国对海洋生物毒素的认识甚少，了解各类海洋生物毒素的作用机制及药理毒性，对其在临床应用及研发有很大的意义。

1 海洋生物毒素来源与分类

1.1 来源海洋生物毒素主要由海洋藻类产生，并通过食物链转移至其他生物，有毒藻类主要集中在甲藻门及蓝藻门［2］。

1.2 分类按化学结构主要分为三大类：海洋生物碱（包括胍胺毒素和环亚胺毒素）、聚醚类毒素及肽类毒素。（1）海洋生物碱类毒素。包括：河豚毒素、石房蛤毒素、鱼腥藻毒素等［3］。它们主要是海洋生物的次级代谢产物，结构新颖独特，含有胺型氮功能基和复杂碳骨架环系结构；生物活性广泛，在抗肿瘤、抗病毒及预防心脑血管疾病方面表现出明显的作用。（2）海洋聚醚类毒素。包括：西加毒素、岩沙海葵毒素、刺尾鱼毒素等，是近年来研究最多的一种海洋生物毒素。其化学结构独特、毒性强烈并具有广泛的药理作用，对神经系统、消化系统、心血管系统等均具有较高的选择作用。（3）海洋多肽类毒素。包括：芋螺毒素、海葵毒素、水母毒素等，是海洋生物毒素中毒性最强的一种，其特异地作用于离子通道（Na+，K+和Ca2+通道）或分子受体的亚型（乙酰胆碱受体、G 蛋白偶联受体），从而具有特定的生理活性，如镇痛、强心、降压、抗病毒、麻醉等。

2 海洋生物毒素的毒理作用

目前对海洋生物毒素作用机制还未完全了解，已知大部分毒素是选择性通过钠离子通道，发挥独特的药理学及毒理学作用。当不同的毒素作用于钠离子通道位点会产生不同的药理及毒理作用，主要分为三大类：Na+通道阻滞剂、Na+通道激活剂、Na+通道失活剂［4］。

2.1 Na+通道阻滞剂是一类特异性的与Na+通道位点1结合的毒素，主要是河豚毒素（Tetrodotoxin，TTX）和麻痹性贝毒（Paralytic shellfish poison，PSP）等。河豚毒素带有的胍基与细胞膜外选择性滤孔外口的羧酸基团相互作用，毒素的其他部分封闭通道外口，Na+进入细胞内的通道就被堵死，从而阻断了动作电位的产生和传递［6］。麻痹性贝毒以石房蛤毒素（Saxitoxin，STX）为代表，与河豚毒素作用机制相似，为细胞膜Na+通道的选择性快速阻断剂，不同的是其含有2 个胍基，形成2 个高极性区域与细胞膜外通道结合，抑制Na+内流，阻断神经肌肉冲动的形成，使随意肌松弛麻痹，进而导致一系列中毒症状［6，7］。

2.2 Na+通道激活剂包括西加毒素（Ciguatoxin，CTX）、短裸甲藻毒素等。它们都与Na+通道30FAD5-AC635 相互作用，使Na+通道超极化，Na+内流增加，引起大量递质的释放，膜去极化，导致神经-肌肉兴奋性传导改变，诱发一系列毒理学和药理学作用［8，9］。

2.3 Na+通道失活剂主要包括海葵毒素和δ-芋螺毒素等，分别特异性结合Na+通道位点3 及作用于Na+通道位点6［10］。目前认为，海葵毒素通过与钠通道位点3 结合，以推迟Na+通道失活的时间，延长其开放时间，加速Na+内流，引起膜持续的去极化作用，产生一系列中毒症状。δ-芋螺毒素延长Na+通道钝化速度，延长动作电位去极化时间，引起病理和临床改变［11，12］。

3 海洋生物毒素的临床应用

将海洋生物进行脱毒减毒，变废为宝，就能解决当前危及人们健康的疑难杂症，随着海洋化学和海洋资源研究的不断发展，许多分离提纯的海洋毒素，可作为医药界的药源选择。

3.1 神经系统大部分剧毒的海洋生物毒素主要作用于离子通道，具有很强的神经毒性，可以发挥重要的神经系统作用。在药用方面，我国很早就有利用TTX 进行疾病治疗的记载，初始用于治疗麻风患者的神经痛，代替吗啡、杜冷丁等药物，作用持久且无成瘾性。加拿大国际公司利用TTX 成功研究出名为Tetrodin 的戒毒新药［13］。芋螺毒素是从芋螺中得到的一类具有神经毒性的活性肽，结合在神经和肌肉的受体上，是离子通道和受体很好的生化探针，可作特异诊断试剂，作为镇痛药不仅具有疗效确切，而且还有不成瘾特点。

3.2 心血管系统心血管疾病是我国病人死亡的头号杀手，科学家在研究一些具有抗心律失常、降压、强心等药理作用的海洋生物毒素。（1）抗心律失常：实验表明TTX 对大鼠早期心肌缺血所致的心律失常有效，对狗晚期心律失常也有效；在一定剂量时，可显著增强普奈洛尔、利多卡因、维拉帕米的抗心律失常作用，且不增加其毒性，从而提高治愈率［14］。从槽沟海葵中分离出来的ATX-Ⅱ毒素可以逆转犬快速电刺激引起的房颤心律失常，在自主神经阻塞的情况下，会增加心房和心室的不应期和动作电位持续时间，不影响心房和心室的传导速度，以及心率和房室结反应性［15］，这些特性与第Ⅲ类抗心律失常药物相似。（2）降压：麝香蛸素降压作用的机制是直接作用于血管平滑肌受体，降低外周血管阻力，抵抗去甲肾上腺素的升压作用，如给狗皮下注射10-100 μg，可导致其全身血压长期下降，效应比硝酸甘油强数千倍，是目前已知效应最强的降血压物质［16］。石房蛤毒素（STX）也具有较强的降压作用，与猫、狗的动脉血压相比，2-3 μg/ kg 可使动脉血压降到正常动脉血压的1/3，如果剂量大于1.5 μg/kg 时，则可能阻滞血管神经，降低周围阻力，当剂量小于1.5μg/kg 时，使血管肌肉得到放松，达到降压的目的［17］。（3）强心：从石珊瑚类的角孔珊瑚中提取的一种多肽毒素，对心脏有强度大于强心甙类的正性肌力作用，对离体心脏，用量在3 mmol 以上可诱发心律失常，电生理研究表明，角孔珊瑚毒素可延长动作电位时程［18］。西加毒素（CTX）作用于Na+通道后可诱导强去极化，激发时可增加Na+对膜的通透性，CTX 能刺激交感神经纤维，加速心率、增强心脏收缩力，可作为心脏兴奋剂开发［19］。

3.3 抗肿瘤海洋抗肿瘤天然产物一直是在海洋药物研究的核心部分。海洋生物毒素抗肿瘤的机制：（1）增强自身防御体系，诱导白介素22、TNF、干扰素分泌；（2）调节蛋白激酶C 合成；（3）抑制蛋白质合成；（4）干扰肿瘤细胞有丝分裂和微管聚合而直接杀伤肿瘤细胞；（5）抑制肿瘤新生血管形成。海葵毒素对小白鼠有抗癌作用，能有效抑制Enrich 腹水癌及p-388 淋巴细胞白血病［20］。从中国鲎血细胞中提取的鲎素处理人肝癌细胞，发现抗肿瘤效果与癌细胞诱导分化物相似的，能有效地抑制癌细胞的增殖活动［21］。鞘丝藻毒素A 是从巨大鞘丝藻中分离提取得到的一种吲哚衍生物类生物碱毒素，对小鼠p-388 白血病也有抑制作用［22］。

4 海洋生物毒素的前景及展望

国外对海洋药物的基础性研究方面比较重视，积极探索海洋生物毒素抗肿瘤、抗病毒、预防老年病和心血管等海洋生物医学与药物潜能方面的医学价值，并寻找新药，是研究海洋生物的活性和结构的重要方向。我国研究海葵毒素和河豚毒素也取得了一些新的进展，当前从海洋生物中寻找新药颇具吸引力，在地球人口剧增、陆地资源匮乏的情况下，海洋资源显得尤为珍贵，在保护海洋药用生物的前提下，向海洋问药、发现新药的潜在领域。到目前为止，国内对此研究历史不长，而研究海洋生理活性物质占海洋生物总数比例极少，尤其是对海洋生物毒素的研究，如冰山一角。因此，海洋生物毒素具有广大的探索空间，开发海洋药物具有较好的前景。