血液净化用于高脂血症性急性胰腺炎的诊疗进展

孙艳（综述） 张斌（审校）

作者单位：1.青海大学（810000）2.青海省人民医院EICU

高脂血症（Hyperlipidemia）是急性胰腺炎（Acute Pancreatitis，AP）常见致病原因，已是被公认的，据报道其发病率可高达10%［1］，是仅次于胆道疾病和酗酒的常见病因［2］。据报道［3］，高脂血症已成为我国胰腺炎第二大诱因。高脂血症性胰腺炎（Acute Pancreatitis，HLAP）通常是由甘油三酯（Triglyceride，TG）引起的，TG＞11.3 mmol/L 与AP 的发生呈正相关。据报道［4］，TG 是器官衰竭，胰腺坏死，急性集聚和死亡的独立危险因素。必须强调高甘油三酯血症（Hypertriglyceridemia，HTG）患者严重程度与患者局部并发症概率呈正相关。

多项研究试图确定导致AP 的HTG 的临界值，然而未有确切标准。大多数专家［5］认为TG 多数专家而未有确切标准的AP 可能是由HTG 引起，TG，由专家而未有确切标准被确认为是HLAP。在发达国家，HTG 的人口高达33%，我国HLAP 也呈逐渐上升趋势。目前尚未建立HLAP 的相关诊疗指南。近年来，血液净化治疗已经得到广泛运用，且在HLAP 患者中的应用更为有效，可能与有效清除炎症因子和氧化脂蛋白有关，从根本上解决HTG的进展，预防HLAP 的反复发作等。然而，由于样本量较小、回顾性研究较多、应用时机的不同、治疗费用高昂等客观因素，血液净化治疗的临床应用存在一定争议，因此需要进行更多前瞻性的对照研究来明确能否为患者带来更多获益。

2 HLAP 的发病机制

HTG 导致AP 的确切机制尚未明确。可能的机制主要包括：胰腺微循环障碍、胰酶自身消化、血小板激活、游离脂肪酸的损伤等。多数公认的理论［6］基于动物模型，胰腺脂肪酶将过量的TG 代谢为游离脂肪酸，TG 同时引起胰腺毛细血管中的高粘度，导致细胞缺血坏死。基因是发生HTG 的主要因素，严重的HTG 可能有单基因模式，而轻至中度的HTG 可能具有多基因遗传［7］。次要因素包括肥胖，酗酒，糖尿病，慢性肾衰竭等。已经证明脂蛋白脂肪酶（Lipoprotein Lipase，LPL）是确定 TG 水平的关键酶，LPL 基因缺陷可导致 HTG，I 型 HTG 与 LPL，Apo-AV，Apo-C II，GPIHBP1 和 LMF1 的缺陷密切相关［8］。

全世界AP 的发病率是3 发病率是相关万，而HTG 引起的AP 的发病率正在上升，20%的患者伴有全身性炎症反应综合征、胰腺水肿或坏死、多器官功能衰竭，甚至10%-30%的患者死亡。目前，HLAP 尚无法根治，且HTG 与疾病预后和高死亡率相关［9］。许多研究也得出了TG＞11.3 mmol/L 的患者中SAP 的发生率高于TG 介于5.65-11.3 mmol/L 之间。据报道［10］，TG 升高 1 mmol/L，则 CRP 升高17%，WBC 升高 4.2%，HTG 与 AP 几乎呈线性相关。

3 血液净化治疗

降脂治疗是预防和治疗HTG 的重要部分［11］。根据目标脂质水平降低的进一步要求，以及HTG 患者人数的不断增加，我们需要新的策略来降低血脂水平。相比于药物作用起效慢，效果欠佳［12］，血液净化能够更好地解决上述困难。关于相对较高的治疗费用，可通过减少治疗相对时间和相关并发症费用来补偿。

3.1 血浆置换（Therapeutic plasma exchange，TPE）TPE 采用血浆分离技术可从循环中快速去除TG 和乳糜微粒等大分子致病溶质，尽可能消除炎性介质并阻止进一步炎症风暴的发生和胰腺损伤。TPE 可在数小时内大幅降低血脂水平，而保守疗法需要几天才能达到相同的效果。据报道［13］，TPE 治疗后 TG 降低了 85%，TPE 不仅可以改善HLAP 的预后，还可以通过去除促炎介质和细胞因子来降低HLAP 的炎症反应。然而，Bi-TPAI 试验进行了分别接受强化胰岛素及TPE 治疗，以TG 水平降至5.65mmol/L 所需的时间作为主要终点的研究，试验证明TPE 并不优于强化胰岛素治疗。

3.2 组合式血液净化治疗连续性血液净化治疗（Continuous Blood Purification Therapy，CBPT）能够清除中小分子的炎症介质并纠正水电解质及酸碱失衡，血液灌流（Hemoperfusion，HP）能够通过吸附装置清除中大分子致病溶质，两者结合对HLAP 能够显示出更显著的疗效，常用于重症急性胰腺炎（Severe Acute Pancreatitis，SAP）。采用CBPT 和 HP 的 SAP 患 者 的 APACHE II 评 分 、SOFA 评 分 、HR、TG 水平以及包括白介素和TNF-包在内的细胞因子水平均有改善。CBPT 治疗HLAP 虽然尚有争议，但在早期SAP 患者不仅出现内环境紊乱，同时伴有过度炎症反应，许多专家认为早期开展CBPT 对防止病情加重有益。鉴于SAP 患者常合并急性肾功能衰竭、低血压，CBPT 更加符合人体血流动力学，更有助于容量的稳定和内环境的平衡。HLAP 患者接受 TPE 治疗至 TG＜5.65 mmol/L，进行 CBPT 直至症状消失，与仅接受CBPT 比较，序贯治疗可改善28 天死亡率，缩短ICU 住院时间和达到目标血脂水平的时间。

尽管样本量小，观察设计可能存在偏倚，但多项研究强调了组合式血液净化治疗在AP 中的潜在优势。

3.3 双重滤过血浆置换（Double Filtration Plasmapheresis，DFPP）DFPP 是近年来发展出的TPE 新技术，利用血浆成分分离器进一步分离患者血浆中相对分子质量大于白蛋白的致病因子并丢弃，并将含有大量白蛋白的血浆成分回输至体内，需要的血浆量仅为TPE 的10%-15%，还可使用白蛋白进行替代。经分析，DFPP 能够有效清除SAA1、氧化修饰后的ApoC1 信号，且在DFPP 废弃滤液中能够检测到，而上述信号被证明提示HLAP 处于活动期。

据报道，1 次 DFPP 治疗 TG 有效减少 89.09%，接受预防性DFPP 者无AP 复发，而对照组则有50%复发。长期DFPP 治疗，HTG 相关的胰腺或心血管并发症的年发生率从1.4%降至0。

综上所述，各种血液净化方式各有优缺点。PE 操作相对简单，需补充大量血浆，可能在血浆无法保障的医院难以开展；CBPT 能够保持血流动力学稳定，对机体循环影响相对较小，然而治疗时间较长，增加了相关并发症的发生；HP 能够清除中大分子致病溶质；DFPP 补充血浆量少，TG 的下降率显著高于PE，但操作相对复杂。尽管血液净化在快速降低TG 方面似乎更有效，但并非没有副作用。血浆输注可能导致感染和过敏反应的发生。此外，需要置入中心静脉通路，容易引起出血，血管损伤和血栓形成。虽然风险确实存在，但不良反应的发生率较低。因此，开始治疗前应进行详细的风险评估。

经检索发现，相关研究多为小样本的病例报告或回顾性研究，前瞻性研究非常少，仍需要进行大量的临床试验，以进一步评估血液净化治疗在HLAP 中的有效性。因此无法就起始点或终点提出具体建议，但似乎应尽早启动HLAP 患者的血液净化治疗以阻止胰腺组织进一步的炎症和坏死。多数研究将TG＜5.65 mmol/L 作为治疗终点。严重HLAP 且APACHE IIol 分的患者由于其死亡率极高更应考虑尽早应用。推荐白蛋白作为外源性血浆的替代液，以避免与血浆输注相关并发症，关于治疗终点尚无共识，应根据患者具体情况调整治疗，实现精准化、个性化治疗。

近年来笔者所在单位采用单独或组合式血液净化治疗HLAP 取得了良好效果，其中DFPP 治疗降低HTG 效果最佳，且DFPP 治疗高脂血症具有以下优势：1.选择性强，保留了血浆中的有用成分如白蛋白、凝血因子等；2.丢弃血浆少，治疗血浆处理量多，可以清除更多TG；3.需要外源性血浆量更少，减少相关疾病的传播及输血反应。血液净化治疗所带来的益处是不可忽视的，血液净化治疗AP是一种新的趋势所向，但仍需要更加标准、严谨、大样本的研究来进一步的明确效果。