天疱疮抗体及PDAI 与病情活动度关系的研究现状与展望★

赵居艳，谭红梅，周晓鸿

（昆明医科大学第二附属医院皮肤性病科，云南 昆明 650101）

天疱疮（Pemphigus），是一组由表皮松解导致水疱形成的自身免疫性大疱性皮肤病，可引起全身皮肤、黏膜出现水疱、糜烂，甚至导致死亡，临床上较为少见。其发病率随年龄增长而增加，具体发病率数值不详，与被调查地区和人种有很大的关系。平均发病年龄为（45 ～65）岁，女性居多，男女比例在1 ∶1.1 ～1 ∶1.7 之间[1]。在二十世纪五十年代初，糖皮质激素开始用于天疱疮的治疗，大多数地区的天疱疮死亡率大约从75%降至30%[2]。由于天疱疮呈慢性病程，糖皮质激素作为一线用药[3]，通常需要长期服用来诱导和维持临床缓解，从而易导致各种不良反应[4、5]，一项研究证实大约有多达77%的死亡与长期使用激素有关[6]。虽然现在利妥昔单抗、免疫吸附等治疗手段可有效控制疾病、诱导缓解[7、8]，但是受到价格及技术等条件的限制，尚无法广泛应用、代替激素作为一线用药。所以在治疗过程中，监测病情活动度、最大限度减少激素用量是降低激素不良反应发生率的有效手段。但是目前最大问题是大部分天疱疮患者临床缓解期皮损基本愈合，使得临床上判断疾病活动度和预后成为一个难题。因此寻找一个简单、客观、可靠的指标来监测病情活动度及为确定治疗方案提供参考依据就显得十分重要。本文就目前抗Dsg1、Dsg3抗体滴度水平及PDAI 评分与病情活动度关系的研究现状及展望做一综述。

1 PDAI 评分

天疱疮患者皮肤和黏膜病变范围的精确评估是临床医生确定治疗方案和研究者在临床试验中评估新治疗方案的主要工具。目前，对于天疱疮病情严重度/活动度有多种评估体系[9、10]：天疱疮疾病面积 评 分（Pemphigus disease area index，PDAI），自身免疫性大疱病严重度评分（Autoimmune bullous skin disorder intensity score，ABSIS），天疱疮面积及活动度评分（Pemphigus area and activity score，PAAS），天疱疮严重程度指数（Severity index for pemphigus），寻常型天疱疮活动评分（Pemphigus vulgaris activity score，PVAS），体表面积受累评分（Body surface area，BAS）；国际上还有学者根据自己的研究需要及临床经验提出了自己的评估标准。其中PDAI 评分是目前在国际上公认的应用最为广泛的评估方法。

经过长期临床实践后，现普遍认为其中的PAAS、PVAS 体系在评分过程中涉及对尼氏征的详细评估，存在主观因素影响，且在计算过程中还需乘以相应的加权系数，易夸大评估者之间细微差异，造成误差[11、12]。天疱疮严重程度指数在评估时较为简单，但皮肤受累面积最高评分项为＞15%，对于皮损面积大的患者病估存在局限性[13]。BAS 对于总体病情严重度的评估是有用的，但评分类别宽泛，无法准确检测天疱疮病情活动的变化[12、13]。以上评分系统由于存在不足，均未被广泛使用。而ABSIS 和PDAI评分系统在一项大型国际研究中被证实在基线水平时都具有较高的可靠性[14-16]。有学者针对ABSIS和PDAI 两个评分系统的相关性、评估者间信度、皮肤活动度及评估者内部可靠性进行了研究，二者分别为（PDAI）0.60、0.76、0.86、0.98；（ABSIS）0.43、0.77、0.39、0.80；证实了PDAI 与病情的相关性更高，并认为PDAI 是评估天疱疮病情活动度更可靠、灵敏的方法，能更好地反映病情活动变化，适用于临床研究中[9、11、17]。

PDAI 评分系统由国际天疱疮委员会提出[18]，从皮肤、头皮、黏膜三个方面分别进行评估，又将皮肤和黏膜分别分为12 个解剖部位，头皮分为4 个象限，每个解剖部位都单独计算，不需要计算体表面积。皮肤和头皮损害还包括活动性损害和陈旧性损害，皮肤活动性损害评分按皮疹数量、单个皮疹面积分为0、1、2、3、5、10 分，头皮按累及象限数分为0、1、2、3、4、10 分，黏膜按损害数量、单个损害面积分为0、1、2、5、10 分。活动性损害总计250 分，（0 ～8）分为轻度，（9 ～24）分为中度，≥25 分为重度[9、11]。并且国内专家诊疗共识当中指出PDAI 评分为轻度时，推荐泼尼松剂量为0.5mg/（kg·d），中度为1.0 mg/（kg·d），重度为1.5 mg/（kg·d）[9]。但在评估者对PDAI 熟悉的情况下，评分需（2 ～5）min 才能完成[6]，且患者达到临床缓解、皮损愈合后，PDAI 无法进行评估，所以在日常临床工作中的应用受到限制。

2 抗Dsg1、Dsg3 抗体

天疱疮的发病机制尚不完全清楚，目前认为患者体内存在抗角质形成细胞表面结构蛋白的致病性抗体，从而引起自身抗原抗体反应，导致角质形成细胞间粘附丧失，棘层松解，形成水疱。桥粒芯糖蛋白1 和3 的IgG 抗体被证实为天疱疮主要的致病抗体[19]。1999 年Amagai 等学者用队列研究的方法对ELISA 检测抗Dsg1、Dsg3抗体的诊断价值进行研究，结果表明ELISA 是一个简便、敏感、具有高度特异性的检验方法[20]，之后一些学者也证实其敏感度大致为81%～100%，特异度为92.3%～100%[21]。并且ELISA 相较组织病理、DIF 等检查而言，对人体的创伤更小，可重复性好，还能提供定量结果，因此，抗Dsg 抗体滴度的连续检测可能有助于监测疾病活动并辅助调整治疗的理想检验方法[22]。

寻常型天疱疮（PV）的靶抗原为Dsg3，落叶型天疱疮靶抗原是Dsg1，PV 又可按皮疹是否有皮肤累及分为黏膜主导型和皮肤黏膜型，每一种临床表型都对应不同的抗体谱[15、23、24]，这与Dsg1、Dsg3在角质形成细胞中的分布特点有关[25]。这一多样性可用“桥粒芯糖蛋白补偿理论”来解释[9、26]。大多学者认为[20、27、28]抗体水平与疾病活动度相关，其中抗Dsg1抗体水平与皮肤损害程度相关，抗Dsg3水平与黏膜损害程度相关。最近在1 项样本量为111 例的临床研究当中[23]，研究者用ELISA 测定并分析患者在初发时、疾病控制阶段、维持阶段及复发阶段的Dsg1、Dsg3抗体水平，研究结果也证实了这一观点。并认为ELISA 可用于监测疾病活动，可协助激素减量及预测预后和复发，但也有学者持不同观点，认为抗体滴度不足以用来指导临床和评估预后。所以现在对抗体与病情严重度/活动度的相关性尚未达成共识，抗体滴度与治疗方案（激素及免疫抑制剂的确定）的关系也尚未形成共识。这有待进一步大样本的前瞻性研究来证实。

3 PDAI 评分与抗Dsg 抗体间的关系

天疱疮病情严重度的评分系统中，PDAI 评分系统可靠度较高，是病情活动变化的敏感指标，相关研究推荐将完整版本的PDAI 应用于临床研究及日后的天疱疮多中心研究当中[12、29]。而对于抗Dsg1、Dsg3抗体滴度水平，大多数学者均认为与疾病活动度呈正相关；虽然有时存在抗体滴度与病情严重度不一致的情况，但在个体患者中抗体滴度的波动对反映疾病活动度的变化是有极大价值的。还有学者[15、30]做了PDAI 与抗Dsg 抗体滴度相关性方面的研究，并证实在初诊时，皮肤型、黏膜主导型天疱疮的PDAI 值分别与Dsg1、Dsg3抗体滴度呈正相关，但同时也发现存在抗体滴度与临床缓解程度不一致的情况。

4 展望

天疱疮目前被认为是一种严重的自身免疫性大疱性疾病，其病情活动度的评估一直是治疗过程中的难题，一直以来，当疾病处于缓解期时，激素减量没有可量化的参考指标，主要是依靠临床工作者的临床经验。PDAI 评分在评估病情活动度中的可靠性已得到证实，PDAI 与抗Dsg 抗体滴度相关性的研究提示可以通过验证PDAI 与Dsg 抗体滴度的相关性，来评估抗Dsg 抗体滴度与病情活动度的相关性，甚至可将Dsg 抗体滴度划分出病情严重度对应的区间，从而为临床上天疱疮病情活动度的评估提供依据，指导治疗方案调整。目前，国内尚无相关文献报道，有待进一步的研究。