鲜红斑痣的治疗及进展

李丹晨，农 祥，方天雯，赵婷婷

（昆明医科大学第一附属医院皮肤科，云南 昆明 650032）

鲜红斑痣（Port-wine stain，PWS）又称葡萄酒样痣，是一种先天性毛细血管畸形，好发于面颈部及头皮，在新生儿中发病率约为0.3%[1]。PWS 一般不会自行消退，未经治疗或治疗不充分可随着年龄增大而进展，甚至增厚出现结节、化脓性肉芽肿，引起自发性出血或创伤后出血等不良预后[2]。PWS 对患者的生活质量有较大影响，导致患者产生自卑心理及社交恐惧。PWS 病因尚不明确，大部分PWS 为先天性，但仍有部分为获得性。以往治疗PWS 的传统方法有同位素敷贴、冷冻、微波等，但均因副作用大、破坏性大，已逐渐淘汰，手术方法也因为其风险大，出血多，难以达到期望的美容需求。目前激光疗法及光动力疗法显示出其优越性，其他新的治疗思路也陆续涌现。本文将对PWS 常用治疗方法及进展进行综述，为临床治疗提供参考。

1 激光疗法

1.1 脉冲染料激光（Pulsed dye laser，PDL） 该方法目前为治疗PWS 的主流方法，其原理如下：血红蛋白在418/542/577nm 处有特征性吸收峰，光与血红蛋白结合产生热量，血红蛋白受热凝固阻塞血管并破坏周围血管内皮细胞达到治疗效果，产生的热量又很少扩散至周围组织，从而减小了对周围正常组织的损伤。目前常使用的波长为595nm。

有研究表明，平均予（6.2±3.8）次PDL 治疗后有效率高达69.9%，治愈率仅为6.3%，疗效可能与患者年龄、皮损位置、大小、增厚程度、治疗次数有关，年龄越小、皮损面积越小，疗效越好，对于增厚的皮损疗效欠佳，治疗达到5 次以上的患者皮损改善程度较次数少的患者显著[3]，但也有研究显示，增加治疗次数对疗效的提高没有太大意义[4]。更有研究表明PDL 总有效率可达76.73%，但对于增厚/结节型鲜红斑痣治疗效果不理想[5]。从上述研究中可以看出PDL 疗法痊愈率较低，极易产生抵抗，平均治疗6 次左右便可出现治疗抵抗。面中部的PWS 治疗起来更为顽固，侧面部的PWS 疗效相对好，原因可能是侧面部的血管主要位于真皮乳头层，面中部的血管广泛分布于真皮至皮下组织层[6]，深度较深，激光波长穿透性不足。对于PDL 抵抗或无效的患者，其他类型的激光及光动力疗法也是目前可选的治疗思路。

1.2 长波长激光 长脉冲1 064nm Nd:YAG 激光：波长最长、穿透深度最深，不良反应的发生率也最大。van Drooge 等[7]的研究证明了该激光治疗增厚型PWS 的可行性及安全性，对于增厚型的改善更为优异。但该激光治疗窗窄，很小的剂量调节就可以导致瘢痕、色素脱失等的出现。

755nm 翠绿宝石激光：Tierney 等[8]对8 例PDL治疗抵抗的患者进行755nm 翠绿宝石激光治疗，其中4 例增厚型PWS 患者得到显著改善。Grillo 等[9]的研究也表明755nm 翠绿宝石激光对于治疗紫红/增厚型PWS 有较好的效果，但对于粉红型PWS 疗效欠佳，且较容易产生结痂等副作用。

上诉两种激光因副作用较大不作为常规治疗，但长波长激光与PDL 的联合疗法为抵抗型/难治型PWS 患者带来新希望，值得进一步推广。在使用长波长激光时，需要我们谨慎操作、精细观察并判定治疗终点，否则容易遗留并发症，得不偿失。

2 强脉冲光（Intense pulsed light，IPL）

IPL 属于非相干光，能产生（500 ～1 400）nm不同波长的光，从理论上讲，IPL 覆盖了血红蛋白吸收光谱范围内的波长，还能产生较长波长的光，从而能够治疗深度较深的病变。但目前临床研究却与理论不大相符，有研究表明，IPL 疗效相对其他激光较弱，且对增厚/结节型鲜红斑痣基本无效，但由于其不良反应小，仍可作为治疗PWS 的备选方法，可与PDL 交替、联合使用，随着治疗时间的延长，疗效有望得到提高[10]。

3 光动力疗法（Photodynamic therapy，PDT）

光动力疗法的原理是在有氧的情况下，利用激光或其他光源激活靶组织中的光敏物质产生光化学反应，形成单态氧、氧自由基等具有杀伤作用的物质，诱导靶细胞死亡。静脉注射光敏剂后，光敏剂迅速被血管内皮细胞吸收，由于光敏剂的“组织吸收特性”，正常组织细胞吸收较少，从而对正常组织的破坏很小，安全性高。

1990 年Orenstein 等[11]在动物模型上证实了PDT 治疗增生血管的可行性，20 世纪90 年代开始就有学者报道PDT 治疗PWS。血卟啉衍生物是第一代光敏剂，但这类老光敏剂在体内潴留时间长，术后避光期长，光敏反应严重。2001 年顾瑛等[12]学者对比了血卟啉单甲醚和血卟啉衍生物作为光敏剂进行PDT 的疗效，结果证明两种光敏剂均能有效消除病变，对各类型的PWS 均有效，同时血卟啉单甲醚具有更短的避光期、更大的安全性。

目前我国在PDT 治疗PWS 研究领域中处于领先水平，新型光敏剂海姆泊芬为国内研发1.1 类新药（上海复旦张江生物医药股份有限公司），2017 年该疗法正式进入临床，其成分为血卟啉单甲醚。Zhang Y 等[13]的临床研究中对16 例患者进行了海姆泊芬光动力治疗，其中2 例患者仅经过1 次治疗就达到了治愈标准，总有效率也高达87.5%。Li-Qiang G 等[14]的临床研究也显示出海姆泊芬光动力疗法治疗儿童PWS 的有效性及安全性。目前认为PDT 在治疗成人大面积紫红型PWS 疗效更为显著，复发率低，病变血管一旦经PDT 治疗破坏后很难再生。PDT 应该个体化，未来更需要在治疗的规范化、术中疼痛管理、术后不良反应的控制等方面积累经验，进一步提高疗效及安全性。

另外，新型光敏剂NPe6 仍在探索阶段，有研究者进行了动物实验证明NPe6 作为光敏剂介导的PDT 能够造成血管永久性闭锁[15]，但新型光敏剂与现用光敏剂的对比研究尚未见报道，还需开展更多研究证实其可行性。

4 PDL 联合双极射频（Radiofrequency，RF）

近年来有研究认为，PDL 治疗前使用RF 可以提高皮肤温度，协助PDL 达到并维持临界温度阈值，弥补了PDL 的光热作用不足。Bea 等对10 位PDL抵抗的PWS 患者进行自身对照研究，将皮损分为4部分，分别予PDL/RF、RF/PDL、PDL、RF 治疗后对比发现，RF/PDL 治疗区域所有患者均达到了中度改善，优异于其他区域[16]。

5 血管生成抑制剂

5.1 雷帕霉素（Rapamycin，RPM） 目前研究表明mTOR 途径调控异常可引起细胞增殖，RPM 是mTOR 的单一特异性抑制剂，有抗血管再生的作用。Nelson 等[17]已将RPM 应用于临床研究，证实PDL治疗后口服RPM 能抑制PWS 血管再生。但系统性使用RPM 副作用大，国外有学者探索外用RPM，研究中5 位PDL 抵抗的患者加予外用（0.5%～1%）RPM 后获得不同程度改善[18]。

5.2 咪喹莫特 近年来有学者对比PDL 联合外用咪喹莫特与单用PDL、单纯外用咪喹莫特的疗效，通过测定20 名受试者的血红蛋白指数发现，PDL联合外用咪喹莫特治疗区褪色反应明显高于其他两组[19]。

此外，伊曲康唑有血管抑制作用，可以用于治疗婴儿血管瘤，对于依赖血管生成的疾病或许是一种可以进一步探索的方法，但目前还鲜有关于使用伊曲康唑进行PWS 治疗的报道；国外有学者基于体外、动物实验研究表明，β 受体阻滞剂能抑制血管再生，但目前国内外研究表明噻吗洛尔治疗PWS 基本无效，并且PDL 术后联用噻吗洛尔也不能提高PDL的疗效[20]。

6 血红蛋白微囊（Hemoglobinvesicles,Hb-Vs）

Rikinisa 等[21、22]提出Hb-Vs 作为PDL 的光敏剂可以增加PDL 的疗效，该研究者经过体外实验及动物实验证实了Hb-Vs 与血红蛋白一样在595nm处有吸光度，静脉注射Hb-Vs 使小血管扩张，增加了血红蛋白在血管中的聚集浓度，从而增加了治疗能量，可以提高PDL 的疗效。但这项新发现在实际医学中是否可行还需加以更多实践。

7 静脉注射吲哚菁绿+二极管照射治疗（Indocyanine green-augmented diode laser treatment，ICG+DL）

2012 年国外有学者首次报道ICG+DL 的研究，学者对PWS 患者进行了随机对照试验，皮损清除率和外观改善程度与PDL 相比，ICG+DL 方法似乎更优异，且未发现其他较严重的副反应[23]。

8 结束语

目前大面积增厚、结节型、治疗抵抗型PWS 仍是临床治疗的难题，如何提高PDL 抵抗患者的疗效，达到完全治愈的新思路也在不断探索；如何进一步缩短避光时间、减轻术后反应也为PDT 及新型光敏剂的研究提出更高的要求；同时，如何更舒适化治疗、减轻患者治疗痛苦、减少治疗次数，也需要我们寻找更多新方法，为PWS 患者带来更大的福音。