无水磷酸氢钙对苯磺酸氨氯地平片质量影响的研究

张卫香 茅为 章剑虹 戴琴 王兵(常州制药厂有限公司，江苏 常州 213018)

0 引言

苯磺酸氨氯地平为长效钙离子拮抗剂类的降血压药物，可以用于治疗原发性高血压及心绞痛，其生物利用度高，降压平稳，持续时间长，而且能够降低心血管病的发生率和病死率[1]。苯磺酸氨氯地平最初由Pfizer公司研发，1992年，美国FDA批准苯磺酸氨氯地平片上市，商品名为NORVASC®，上市规格为2.5mg、5mg、10mg，其辅料组成包括无水磷酸氢钙、微晶纤维素、羧甲淀粉钠以及硬脂酸镁[2]。

无水磷酸氢钙主要作为填充剂和稳定剂在药物制剂中应用[3]，比如由辉瑞生产的苯磺酸氨氯地平片(Norvasc，络活喜)中可作为稳定剂。有报告指出，粉碎的和未粉碎的无水磷酸氢钙其表面酸碱性不同，未粉碎的粒子表面呈酸性，这点对提高药物的稳定性非常有意义[3]。本研究选用3家不同厂家的无水磷酸氢钙，采用粉末直接压片法制备苯磺酸氨氯地平片，采用高效液相色谱法(HPLC)，以稳定性和体外溶出为指标考察不同厂家的无水磷酸氢钙对苯磺酸氨氯地平片质量的影响。

1 实验材料

1.1 实验仪器

RCZ-8M智能药物溶出仪(天津天大天发科技有限公司)；e2695型高效液相色谱仪(美国Waters公司)；ZP19型高速旋转压片机(上海第一制药机械厂)。

1.2 实验药品与试剂

苯磺酸氨氯地平及对照品(浙江新赛科药业有限公司，07170824批，纯度：99.9%)；无水磷酸氢钙(德国Merk，K95516044批)；无水磷酸氢钙(湖州展望，20170502批)；无水磷酸氢钙(布登海姆，A1033204批)；微晶纤维素(美国FMC， P214827705批)；交联羧甲基淀粉钠(湖州展望，20170424批)；硬脂酸镁(湖州展望，20171016批)；甲醇为色谱纯，其余试剂均为分析纯，水为蒸馏水。

2 实验方法与结果

2.1 体外溶出和有关物质分析方法

2.2.1 色谱条件与系统性试验

色 谱 柱：Phenomenex Luna C18(250mm×4.6mm，5μm)；流 动相：甲醇-乙腈-0.7%三乙胺溶液(取三乙胺7.0mL，加水至1000mL，用磷酸调节pH值至3.0±0.1)(35:15:50，V/V/V)；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；检测波长：237nm；进样量：20μL。取苯磺酸氨氯地平对照品 5mg，加浓过氧化氢溶液5mL，置70℃加热 10～30min，作为系统适用性溶液，取系统适用性溶液 20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，氨氯地平峰保留时间约为18min，氨氯地平峰与氨氯地平杂质I峰(相对保留时间约0.5)的分离度应大于4.5，理论板数按氨氯地平峰计算不低于 3000 。

2.2.2 体外溶出测定法

参照美国FDA溶出方法数据库(Dissolution Methods Datebase)于2004年公开的苯磺酸氨氯地平片的溶出方法考察本品的体外溶出曲线。以(37±0.5)℃的0.01N HCl 溶液500mL为溶出介质，桨法75rpm，分别于5、10、15、20、30、45min取样，0.45μm滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液；另取苯磺酸氨氯地平对照品适量，加甲醇适量溶解后用溶出介质稀释制成每 1mL 中约含氨氯地平5μg的溶液，作为对照品溶液。照含2.2.1项下的方法测定，计算每片的溶出量 ，并绘制溶出曲线。

2.2.3 有关物质测定法

本品细粉适量(约相当于氨氯地平50mg)，置于 50mL量瓶中，加流动相约 40mL，超声约30min，取出，放冷，用流动相定容，滤过，作为供试品溶液；精密量取续滤液lmL，置100mL量瓶中，用流动相定容，作为对照溶液[4]。照2.2.1项下的色谱条件，精密量取供试品 溶液与对照溶液各20μL，分别注人液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3 倍 。

2.3 苯磺酸氨氯地平片的制备

分别选用3个不同厂家的无水磷酸氢钙制备样品，处方组成为3.96%原料药、55.04%微晶纤维素、35.00%无水磷酸氢钙、4.0%羧甲淀粉钠、2.0%硬脂酸镁。称取原辅料，置于PE袋内，手工混合均匀，使用ZP-19旋转型压片机压片，采用10mm圆形冲模，控制苯磺酸氨氯地平片质量为350mg，硬度为90N。

2.4 体外溶出试验

取3批样品均照“2.2.2”项下绘制溶出曲线，结果见图1所示。结果显示，采用不同厂家的无水磷酸氢钙制备的苯磺酸氨氯地平片在0.01N HCl介质中15min累积溶出均达85%以上，说明3批样品在体外溶出相似。

图1 苯磺酸氨氯地平片的溶出曲线图

2.5 稳定性试验

取3批样品均分别置于光照(4500lx±500lx)、高温60℃、高湿92.5%RH条件下，于第0、10、30d取样，检测含量、有关物质和溶出度，结果见表1、表2所示。结果显示，3批样品在上述条件下放置30d后，苯磺酸氨氯地平片的含量与溶出度均未发生明显的变化。在光照条件下放置30d后，3批样品的有关物质均有增长的趋势，且增长趋势基本一致，没有明显的差异性，而在其他条件下放置30d后，3批样品的有关物质均未发生明显的变化。

表1 稳定性试验考察结果(光照、高温60℃)

表2 稳定性试验考察结果(高湿92.5%RH)

3 结语

无水磷酸氢钙常作为药物制剂中常用的一种辅料，目前市场上有多家辅料公司在生产与销售本水磷酸氢钙。本研究采用粉末直接压片法制备苯磺酸氨氯地平片，以体外溶出和稳定性实验为指标考察不同厂家的无水磷酸钙对苯磺酸氨氯地平片质量的影响。根据以上处方设计与所得数据比较可知，目前市场上由默克、布登海姆、湖州展望生产销售的无水磷酸氢钙对苯磺酸氨氯地平片的质量与稳定性的影响没有明显差异性。