去势抵抗性前列腺癌药物治疗的研究进展

张烨综述 刘修恒审校

前列腺癌(prostate cancer，PCa)在欧美地区等发达国家中是最常见的恶性肿瘤之一[1]。随着我国人口老龄化和人均寿命的延长，前列腺癌的发病率、病死率呈明显升高趋势，令人更为担忧的是，与欧美国家相比，我国前列腺癌发病率的增长速度更为迅速[2]。由于前列腺癌早期可无明显不适或有与良性前列腺疾病相似的症状，一般不会引起重视，当出现明显临床症状时, 可能已伴有肿瘤的局部浸润或远处转移，因此，总体治疗效果不能令人满意。

目前我国大部分的前列腺癌患者在初诊时已经处于中晚期，手术效果不理想或失去了手术根治的机会，内分泌治疗是其主要治疗方法[3]，虽然内分泌治疗可以延缓前列腺癌的进展，但是经过中位时间14～30个月后，几乎所有初始对内分泌治疗敏感的患者最终都将发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)[4]。对于去势抵抗性前列腺癌，目前尚无有效的治疗手段，是临床上棘手的难题。因此，迫切需要对去势抵抗性前列腺癌的诊断以及治疗药物进行深入研究，文章对近年来CRPC药物治疗的进展进行综述。

1 CRPC的概念及其发生机制

目前我国初始阶段雄激素剥夺疗法(ADT)治疗使用的药物包括黄体生成素释放激素激动剂(如亮丙瑞林或戈舍瑞林)和雄激素受体(androgen receptor, AR)拮抗剂(如比卡鲁胺)，这是临床上最常使用的药物。 然而在一段时间的良好收益后，患者逐渐对传统ADT治疗药物失去敏感，表现为前列腺特异抗原(PSA)失去控制及肿瘤发生局部进展或转移。根据EAU指南定义[5]，当血清睾酮达到去势水平时, 出现PSA进展或影像学进展即可诊断为CRPC。CRPC根据是否发生远处转移分为转移性CRPC(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)和非转移性CRPC(non-metastatic castration-resistant prostate cancer,nmCRPC)。CRPC对传统内分泌治疗失敏感的机制主要有3种：AR驱动机制、AR旁路机制、AR独立机制。

在一些接受内分泌治疗的CRPC患者中，AR信号传导在支持PCa细胞存活方面仍然发挥积极作用，其可通过以下3种方式上调：增加雄激素生物合成、AR扩增及过表达、AR突变[6]。虽然内分泌治疗能够有效抑制血液中雄激素水平，但不能完全阻断所有血清雄激素前体物质，因此肿瘤细胞可以相适应地增强合成下游类固醇前体关键酶的能力，同时一系列编码和参与雄激素生物合成酶的基因被上调[7]。大约80%的CRPC患者表现出高水平的AR表达，这是由于AR基因扩增引起的，AR的上调可以增加AR对低雄激素水平的反应。接受内分泌治疗会导致AR突变，在接受内分泌的CRPC患者中12%～48%存在AR突变[8]。

糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)已被确定为CRPC患者绕过AR阻滞的关键机制。由于GR在多个基因靶标中具有AR的共同响应元件，其能够在AR受阻的条件下驱动相关基因的表达。Arora等[9]发现，在使用8周的内分泌治疗后，30%的患者肿瘤中GR表达上调，而治疗前仅为10%，而且更高水平的GR蛋白与更差的预后相关。

神经内分泌PCa(neuroendocrine prostate cancer，NEPC)被越来越多的人认为是CRPC的一个解释途径，PCa细胞通过减少对AR途径的依赖性并获得神经内分泌分化的方式来对抗ADT造成的低雄激素环境。相关研究中表明[10]，在新诊断的PCa中，NEPC的百分比达到2%。

2 CRPC药物治疗

2.1 新内分泌治疗药物 尽管CRPC对内分泌治疗表现抵抗，但是继续采用内分泌治疗确保雄激素处于去势水平仍是其治疗原则。因此去势效果更强的药物逐渐研究出来并投入临床使用，目前使用最多的2类分为雄激素合成抑制剂和AR受体拮抗剂。醋酸阿比特龙是一种不可逆的17,20-裂解酶(cytochrome P450，family 17，CYP17)抑制剂，由于CYP17是雄激素合成的关键酶，因此该药可直接抑制睾丸、肾上腺和肿瘤内的雄激素生物合成。相关试验的结果显示，与使用传统ADT药物相比，在传统药物中加入阿比特龙和泼尼松龙可使3年总生存期(overall survival，OS)显著改善37%，并显著提高CRPC的3年生存率[11]。醋酸阿比特龙已经在我国得到初步的临床应用，效果得到初步认可，还需进一步的临床研究认证。另一种有效的雄激素合成抑制剂TAK-700，是一种非甾体可逆的选择性CYP17抑制剂，具有更强的抑制效果。该药目前处于临床试验阶段，在CRPC患者中表现出抗肿瘤活性，但未达到改善OS的主要目的[12]。在接下来的试验中，可联合其他类型的药物一起评价其治疗效果。

AR受体拮抗剂是内分泌治疗的基础。恩杂鲁胺是第二代非甾体抗雄激素药物， 2012年被批准用于mCRPC的第二代AR拮抗剂。相关的研究中，在mCRPC且PSA水平迅速升高的患者中使用恩杂鲁胺治疗后，与安慰剂相比，该药显示出良好的治疗效果[13]。它能显著降低转移及死亡风险，且不良事件与恩杂鲁胺的既定安全性一致。在我国针对CRPC患者，该药已经推广应用，效果可观。阿帕鲁胺是一种合成的联芳基硫代乙内酰脲化合物[14]，2018年美国食品和药物管理局(FDA)批准用于PCa。阿帕鲁胺与恩杂鲁胺具有相同的配体结合位点，但其与AR的亲和力却是恩杂鲁胺7～10倍乃至更高[15]。目前在小鼠模型中显示具有比恩杂鲁胺更大的抗肿瘤活性，可选择性结合AR的配体结合结构域并阻断AR核转位及与雄激素反应元件结合，并可拮抗AR过表达的CRPC细胞系中AR介导的信号传导[14]。在378例事件发生后的回顾性研究分析中[16]，阿帕鲁胺组中位无转移生存期为40.5个月，而安慰剂组为16.2个月，使用阿帕鲁胺的无转移生存期和症状进展时间明显长于安慰剂。但是该药尚未在中国上市，在中国的应用仍需要一段时间。Darolutamide是一种新型非甾体抗雄药物，目前处于Ⅲ期试验阶段，用于治疗nmCRPC和转移性激素敏感性PCa, 该药物用于nmCRPC的上市申请已获得快速通道审评资格。Fizazi等[17]将1 509例患者随机分组,在437个主要终点事件(死亡)发生后进行的初步分析中，使用Darolutamide的中位无转移生存率为40.4个月，而安慰剂组为18.4个月(P<0.01),该药物在延缓患者生存期方面的效果显著。同时Darolutamide及其主要代谢物保留其对抗AR突变的活性，该突变目前已知对第一代和第二代AR拮抗剂产生抗性的关键，是下一步研究的重点[18]。

2.2 细胞毒性化疗药物 细胞毒性化疗药物主要适用于mCRPC,常用的化疗药物是多西他赛。多西他赛是第一个延长mCRPC患者寿命的药物，它是一种稳定纺锤丝微管的紫杉烷，通过结合β-微管蛋白二聚体，多西他赛可防止染色体分离，引发有丝分裂停滞和随后的细胞凋亡,紫杉醇还通过抑制微管在稳定下游核积累的作用来抑制AR的信号传导[19]。卡巴多赛也是一种紫杉烷类药物，具有抗多西他赛耐药性的作用[20]，2010年被批准用于PCa，用于mCRPC的新型二线治疗药物[21]。对于未接受化疗的mCRPC患者，使用卡巴多赛总生存期与多西他赛的标准疗法相比没有表现出优势，但是肿瘤反应率在数值上更高，疼痛及无进展生存期在数值上有所改善；同时在不良反应方面，卡巴多赛总体表现更少[22]。卡巴他赛可作为临床上多西他赛耐药及不能忍受多西他赛不良反应的替代药物。此外环磷酰胺、米托蒽醌及顺铂等非常规用药在患者对紫杉烷类药物抵抗后具有一定的意义。

2.3 免疫治疗药物 目前由于肿瘤免疫取得突破性进展，肿瘤的免疫治疗同样成为了热点。免疫制剂Sipuleucel-T是第一个通过FDA批准用于治疗CRPC的免疫药物[23]。使用Sipuleucel-T治疗显著改善CRPC患者的总体生存率，并且不增加3级以上的不良事件的风险。然而，Sipuleucel-T治疗并未改善进展时间，并且与安慰剂相比，PSA水平进展没有明显的降低。但联合新型内分泌治疗后能够显著改善CRPC患者的总体存活率，并且改善了进展时间和降低了PSA水平[24]。虽然该药物价格昂贵，但为临床上多种药物耐药后提供新的选择。IgG4-抗体Pembrolizumab最近被FDA批准用于所有错配修复(mismatch repair， MMR)缺陷肿瘤。MMR虽然在胃肠道和子宫内膜癌中更为常见，但文献表明转移性PCa中MMR缺乏的发生率为2%～12%[25-26]。MMR缺陷肿瘤可以激活程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1，PD-1)受体，PD-1受体起自身免疫抑制剂的作用，从而使免疫系统耐受肿瘤[27]。Pembrolizumab抑制T淋巴细胞PD-1，达到消除肿瘤细胞免疫耐受的效果，依靠自身免疫系统杀伤肿瘤细胞，对于PCa，相关Ⅰb期研究的结果报告总体反应率为13%[28]。另一项Ⅱ期试验的初步数据也显示，20%的mCRPC患者在进展后加用单抗治疗后，PSA水平降低[27]，这也是接下来研究的重点。

2.4 靶向治疗药物

2.4.1 PARP(poly ADP-ribose polymerase)抑制剂：PARP抑制剂是目前CRPC新药开发中最活跃的研究领域之一。PARP1和PARP2均通过碱基切除修复介导单链DNA断裂的修复。PARP抑制剂有效阻断靶癌细胞中的DNA修复，导致细胞死亡[29]。在临床前研究中，PARP的抑制剂显示出抑制肿瘤生长的作用，可用于激素不敏感的前列腺癌及发生远处转移的前列腺癌患者。目前临床研究最多的3种PARP抑制剂如下：奥拉帕尼、Rucaparib、Talazoparib。奥拉帕尼可抑制PARP1和PARP2的活性,被批准用于治疗转移性HER-2基因阴性乳腺癌和卵巢癌[30]。在Clarke的研究中[31]，接受奥拉帕尼和阿比特龙联合治疗的无进展生存期13.8个月，而安慰剂和阿比特龙联用无进展生存期8.2个月，晚期不良事件的发生率下降。Rucaparib，被批准用于治疗BRC基因A突变的卵巢癌、输卵管癌，在前列腺癌中的应用还在进一步的研究中。Talazoparib同样可以抑制PARP1和PARP2，其疗效还需要进一步的实验研究证实。

2.4.2 EZH2(enhancer of zeste homologue 2)抑制剂：EZH2是组蛋白甲基转移酶，通过甲基化诱导靶基因的转录。EZH2的异常与癌症的发生和进展有关，EZH2过度表达与几种实体瘤(包括前列腺癌)的疾病进展和较差的预后相关。许多新型EZH2抑制剂在PCa的使用正在研究，包括CPI-1205，PF-06821497，Tazemetostat和DS-3201b。CPI-1205是一种选择性和辅因子竞争性EZH2抑制剂，可能通过增加抗肿瘤活性来改善早期和晚期mCRPC患者的ADT疗效[32]。其他药物也在进一步的实验中，目前EZH2抑制剂已经显示出良好耐受的安全特性，有望在未来CPRC患者中得以应用。

2.4.3 Hh(Hedgehog)抑制剂：在前列腺癌中，异常Hh途径信号传导可以增加上皮间质细胞转化来加速肿瘤传播。同时由于Hh和AR途径之间的相互影响，促使肿瘤细胞向CPRC细胞的转化[33]。现阶段已经有2种药物被批准应用于晚期的mCRPC, TAK-441和Vismodegib。在小鼠实验中，TAK-441可能通过破坏肿瘤微环境中Hh通路介导的旁分泌信号传导来延迟CRPC中的肿瘤进展[34]。在服用Vismodegib的mCRPC患者中，绝大部分患者组织中Hh信号传导被抑制，但是PSA指标并未表现出有差异的降低，因而不适合作为单一治疗药物[35]。

2.5 放射性药物 镭-223二氯化物(镭-223)是一种α发射体，它作为钙替代物被内置到羟基磷灰石中，可选择性地向骨转移部位发射α粒子，发射的高能粒子达到杀伤前列腺癌细胞的效果。在相关研究中镭-223组的中位总生存期为14.0个月，安慰剂组为11.2个月，与安慰剂相比，镭-223能够一定程度上降低死亡的风险[36]。其适用于发生骨转移的CRPC患者，以达到减轻骨瘤负荷来减轻患者疼痛的效果。

2.6 中医药 目前中医药在CRPC的治疗中占据了一定的地位。因为中医药结合西医的治疗在提高临床疗效的同时, 还能减轻药物的不良反应, 提高患者的生活质量[37]。现阶段临床常用的中药复方及制剂很多，扶阳化瘀方、补益肺肾方、化瘀解毒方等以补肾益气，消肿止痛达到缓解患者不适症状及对抗肿瘤生长的功效[38]。更加高效紧密地利用中西医结合治疗CRPC, 能够延长患者的生存时间、提高患者的生活质量。

3 总结和展望

目前，CRPC是PCa治疗的重点和难点。虽然PCa对传统ADT治疗药物失敏感是无法避免的，但随着对其发生机制的不断深入，许多新的药物和策略正在研究中。现阶段多西他赛、 阿比特龙、恩扎鲁胺等成为了CRPC的一线治疗用药，免疫治疗、靶向治疗、镭-223及中西医结合治疗也是CRPC患者治疗的热点和突破点。除了努力开发新的药物外，探索现有药剂的组合和顺序使用也是一个重要的发展方向。许多的临床试验正在进行中，其目的是探索出最有益于CRPC的用药组合和顺序。同时如何针对不同的患者采取个体化治疗也是下一步努力的方向。