纹理分析在脑膜瘤中的应用及研究进展

戴伟才，雷 益（通讯作者）

（广州医科大学研究生院 广东 广州 511436）

脑膜瘤是最常见的非神经上皮来源的颅脑肿瘤，约占所有颅脑肿瘤的30%[1]，2016 年WHO 中枢神经系统肿瘤分类标准将脑膜瘤分为Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ级，大部分脑膜瘤为低级别肿瘤（WHO Ⅰ级），属良性肿瘤，有较低复发危险性和侵袭能力；约5.7%～10.0%的脑膜瘤为高级别肿瘤（WHO Ⅱ级和Ⅲ级），属恶性肿瘤，具有较高复发危险性和侵袭能力[2]。在脑膜瘤的治疗中，随着肿瘤的病理级别升高，复发率、病死率也随之升高，治疗也更加复杂，因此术前准确评估脑膜瘤的分级、侵袭性尤为重要。如何利用医学影像这一无创的检测方式更精准的勾画脑膜瘤图像学信息以及与生物学信息的相关性一直是研究者所关注的热点，各类影像学新技术的应用也日渐成熟，本文着眼于影像组学最常用的方法：纹理分析，对其在脑膜瘤中的应用及研究进展进行综述，分析其作为新型影像学技术在脑膜瘤临床应用中的价值，展望今后在临床和科研中的潜能。

1 纹理分析的概念及原理

影像组学指利用计算机对肿瘤病灶分割、特征数据提取、数据库建立和个体化数据分析，用于预测肿瘤的病理分型、治疗反应以及预后等的一种技术。图像纹理指图像灰度、像素在空间以一定形式变化而产生的模式，具有区域性质的特点。纹理分析是通过医学图像的灰度或（和）像素强度直方图的统计分析，来研究病变或组织异质性的图像后处理技术，属于特征数据提取中的一类[3]。最早提出影像组学概念的荷兰学者Lambin[4]认为基于实体肿瘤的基因型、蛋白表达模式等存在时间、空间分布的异质性，可通过深层次的挖掘影像数据特征，解析影像特征与基因、临床信息的关联性，从而实现精准化评估，同时避免了传统组织病理学检测难以准确定位，且存在主观取样误差的缺点。

2 纹理分析在脑膜瘤术前分级中的应用

磁共振成像（MRI）是脑膜瘤诊断和特征、切除计划、治疗决定和治疗监测的关键方法。有研究[5]表明，WHO Ⅱ～Ⅲ级脑膜瘤的5年复发率是WHOⅠ级脑膜瘤的5到10倍，准确预测脑膜瘤的组织病理学分级的范围可能对临床医生在非强制性手术切除病变时，为每位患者选择最佳治疗方案（观察、手术、放疗、栓塞等）提供具有前瞻性的帮助。然而目前尚无明确的放射学标准能可靠地区分Ⅰ级和Ⅱ级脑膜瘤[6]。随着MRI 技术和设备性能的不断提高，多种模态的成像序列不断出现，多模态MRI 彼此优势互补，可全面反映肿瘤的特征,脑膜瘤的诊断效能也随之提高，但是多模态MRI 显著地增加了放射科医师的阅片工作量，其次其诊断准确率受放射科医师的经验和主观因素的影响。而计算机分析不受医师经验及主观因素、工作量的影响，因此利用纹理分析对脑膜瘤进行术前分级逐渐成为研究的热点和重点，肿瘤分级分类方法逐渐多样化、精准化。笔者就不同的技术角度分析其在脑膜瘤术前分级中的应用。

2.1 局部感兴趣区（region of interest，ROI）法

常用的纹理参数主要通过数据法、模型法或转化法获得，其中数据法是最常用的方法，指通过计算机分析图像中每个像素的局部特征，并根据局部特征的空间分布获得纹理参数，反映区域内灰度或像素强度的变化或同质区域的分布情况[7]。鉴于医学图像具有多角度、多模态的特性，且医学研究人员对工科知识的欠乏及受到研究软件、设备及人力资源匮乏的限制，早期纹理分析主要基于局部感兴趣区（region of interest，ROI），即基于肿瘤影像单一截面的影像资料，ROI 选取多为用横断位肿瘤最大径层面的肿瘤实质部分，常用序列包括T1WI 增强、ADC、T2WI 等序列，张媛[8]等回顾性收集了90 例脑膜瘤患者术前MRI 资料,对MRI 图像中肿瘤最大径层面进行ROI 勾画,测量并比较了低级别组（Ⅰ级）和高级别组（Ⅱ级和Ⅲ级）直方图参数和灰度共生矩阵参数。结果表明联合ADC 偏度值、ADC 熵值和T2WI 熵值三者对脑膜瘤分级效能最好，AUC 达0.84，高级别组脑膜瘤的灵敏度为75.34%,特异度为88.24%。该研究与虞芯仪[9]等的研究结果一致，研究均表明MRI 图像纹理分析可为临床诊断提供更多定量信息，可提高脑膜瘤分级的准确率。通过局部感兴趣区的勾画获取纹理参数操作简便，但由于不同病理级别肿瘤的生长方式、坏死、囊变及侵袭性的不同，肿瘤不同区域的成分不同，纹理特征也可能呈现较大的区别，因此这种方法不能全面、准确地反映肿瘤整体的异质性，并且这种方法存在样本误差。

2.2 肿瘤全域法

鉴于局部感兴趣区法的不全面性，有学者提出通过分析肿瘤全域的纹理特征，以弥补局部感兴趣区法的缺陷。Hainc N[10]对46 例经组织学证实为胶质母细胞瘤的脑磁共振成像患者进行了逐层体积纹理回顾性分析，研究结果表明单个肿瘤切片提取的纹理特征可能会导致信息丢失。国内学者李晓欣等[11]回顾性分析了经手术及病理证实的139 例Ⅰ级脑膜瘤患者和38 例Ⅱ级脑膜瘤患者的术前MRI，在包含肿瘤实质的每层图像上沿肿瘤边缘勾画ROI，累加获得三维ROI 的信号强度直方图及其参数，比较Ⅰ级与Ⅱ级脑膜瘤间各参数的差异，结果显示基于肿瘤全域测量的T1WI、T2WI 及增强T1WI 信号强度直方图有助于脑膜瘤分级，均匀性是最佳影像学分级诊断指标，AUC 达0.708。在纹理分析中，肿瘤全域法获得的异质性信息比从局部感兴趣区法获得的异质性信息更全面、更有价值，但这类方法工作量极大，尤其是多模态MRI 的普及，对每一序列中肿瘤进行逐层勾画、提取特征，将是非常庞大的工作量；其次对计算机的运算能力、储存能力也具有极大的挑战。

2.3 基于纹理分析的人工智能（AI）技术

在以往使用纹理分析的研究中[8-11]，从MR 图像中提取出预先确定的纹理特征，主要描述感兴趣区域内信号的同质性，然后结合建立预测模型。虽然这种方法可能提供准确的分类结果，但是分析所需的步骤（图像选择、图像预处理、特征提取、特征选择）仍需要人工手动操作，工作量极其大，大大限制了它们的临床适用性。近年来，人工智能（artificial intelligence，AI）技术呈现巨大的发展势头，特别是计算机视觉研究开始大量应用于医学领域，人工智能技术全自动化学习、分析的特点，极大弥补了手动勾画工作量大的难题。基于纹理分析的人工智能技术能实现计算机模拟人类思维，通过算法代替人工高效地进行数据处理、特征抽取，并通过机器学习（machine learning，ML）、特征建模实现最终分类，大大提高了临床适用性[12]。机器学习的方法很多，深度学习是机器学习的一个重要分支，其中卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）是运用最早和最广泛的深度学习模型。Tommaso Banzato等[13]利用深度卷积神经网络（deep convolutional neural network，DCNN）对脑膜瘤进行分类，结果提示在分类良性、非典型/间变性脑膜瘤方面，DCNN模型具有较高的诊断准确性。该方法与传统的纹理分析相比，优势是一旦DCNN 模型建立，在应用到预测新案例的分级时，不需要重新训练数据，DCNN 模型能够自主检测案例中的特征数据，从而克服了需要从图像中“手动”提取特征的难题，因此可以直接用于预测新病例的组织病理学分级。DCNN 的另一个优点是学习过程“嵌入”在算法中，不需要重新开发和测试机器学习模型来对结果进行统计分类。此外，DCNN 只需添加新的标记图像并对模型进行再培训以包含新的案例，可以潜在地提高了模型的准确性。当然，DCNN 模型也有局限性，其一是训练数据样本量较大，其次模型的设计方案也一定程度影响了分类的准确性。近年来，有学者提出无监督学习对抗网络的概念[14]，通过设计专有的生成对抗网络，以自主生成图像样本，实现训练样本的扩增，一定程度上解决了训练数据样本量较大的缺点。

3 纹理分析在脑膜瘤鉴别诊断中的应用

医学诊断学中，区别肿瘤疾病分类的主要特征包括肿瘤的部位、形态、肉眼可区分的成分特征及周围组织结构的改变，反映在影像图像上则是图像纹理的改变，因此可通过分析图像纹理的差异，不仅可以对同一类肿瘤进行病理级别的分类，也可以用于鉴别不同类别的肿瘤或肿瘤样病变。自Sasikala M, Kumaravel N[15]在2008 年发表了第一篇纹理分析区分正常、良性和恶性脑肿瘤各种分类技术的文章，随后关于脑肿瘤鉴别诊断的纹理分析研究呈爆发式增长，纹理特征参数也越来多，统计分析也在逐渐改进。脑膜瘤作为富血供的脑外肿瘤，影像学表现为典型的“脑膜尾征”时，绝大多数脑膜瘤可通过分析影像学表现作出诊断，但仍有部分亚型与其他肿瘤表现具有交叉性，如血管瘤型脑膜瘤与血管周细胞瘤均为血供丰富的脑外肿瘤，且均常见“脑膜尾征”，术前误诊率极高[16]。王叶[17]等收集经病理证实的血管周细胞瘤患者11 例与血管型脑膜瘤14 例，回顾性分析其术前MRI 增强影像资料，并比较两组病例的肿瘤最大径层面图像纹理分析参数，结果表明血管周细胞瘤与血管型脑膜瘤在熵值、异质性参数上有较高的鉴别诊断效能。董俊伊[18]等分析了脑膜瘤多个MRI 成像序列、脑膜瘤全域的纹理特征，亦得出了同样的结论，并且发现T2 信号中以均一性0.79 为阈值鉴别二者诊断能力最佳（曲线下面积=1.00），敏感性及特异性分别为88.9%、100%。郑昀旭等[19]收集了35 例前庭神经鞘瘤和桥脑小脑角脑膜瘤患者的影像学资料，从T1 加权像中提取均数、异质性、偏度、丰度等特征，同样发现异质性和偏度具有较高的鉴别能力。以上研究均表明纹理分析可以提供多种肉眼不可见的特征，纹理分析的异质性、偏度参数对脑膜瘤的鉴别诊断具有一定的临床价值，对肿瘤的评估起到了极大的帮助。

4 基于纹理分析的图像分割在脑膜瘤中的应用

图像分割可以定义为去除目标以外的背景图像，把目标图像以数字图像的方式分割成不同的区域，使图像更有利于可视化及机器分析。既往的大量的研究[20]表明，WHO Ⅰ级脑膜瘤的增殖活性较低，侵袭性较弱；WHO Ⅱ、Ⅲ级脑膜瘤增殖活性较高，侵袭性较强，表现出侵袭性行为、肿瘤边界不清、治疗后复发、发病率增加和存活率下降，预后较差。在过去，非典型脑膜瘤（WHO Ⅱ级）的诊断需要满足以下5 条中至少6 条：肿瘤自发性坏死、脱髓鞘、核仁明显、细胞密度高、小细胞（核质比大）[21]。随着研究的深入，发现伴脑组织侵袭的Ⅰ级与Ⅱ级脑膜瘤复发率和病死率类似[22]。因此，在2016 年分类中，将肿瘤侵袭脑组织且核分裂象≥4个作为非典型脑膜瘤（WHO Ⅱ级）的诊断标准。最新病理分类标准的改变，使高级别（WHOⅡ、Ⅲ级）脑膜瘤的占比大大增加，外科医生对手术切除范围的判断与选择也随之发生改变。脑膜瘤精准的图像分割，可提供部分肉眼无法判断的脑膜瘤侵袭性信息，对脑膜瘤术前诊断具有极大的价值；其次，由于部分脑膜瘤的形状不规则、与周围组织的对比度低等原因，在影像学上表现为边界模糊，给临床医生对手术边界的判断和放疗靶区的勾画带来了巨大的挑战。在外科治疗上，能否最大限度保留神经功能，尽可能完全切除肿瘤组织及精准放疗是脑膜瘤外科治疗的目标，而脑膜瘤精准的图像分割能帮助外科医生进行手术边界定义和放疗靶区勾画，对手术和放疗具有积极的意义。

目前从脑部MRI 中分割肿瘤的方法已有很多，常见的方法包括阈值法、区域生长法、监督和无监督聚类技术。Wadhwa Anjali 等[23]在文献综述里系统化地归纳了以上各类技术在脑肿瘤图像分割中的应用；此类分割方法主要检测图像中的像素，根据预定义的相似度准则，将具有同质属性的相邻像素结合在一起，实现图像分割。该类算法最大的优点是操作流程简单，且技术发展较成熟；缺点是计算时间久，手动分割工作量大，且多局限于肿瘤的二维平面。已经有研究[24]表明，与二维评估相比，三维评估对检测肿瘤进展具有更高的敏感性，Kai Roman Laukamp等[25]使用多参数深度学习模型（DLM），对脑膜瘤进行全自动检测、三维分割，并与手动分割进行了对比，研究表明基于DLM 的脑膜瘤自动检测和分割是准确可靠的，自动分割与手动分割结果无明显差异，该方法不仅可以精确的检测和分割脑膜瘤，还可以在随访过程中敏感的检测肿瘤生长，对脑膜瘤的随访、治疗和预后评估起到指导作用，并且大大减少了手动分割繁重的工作量。

5 挑战与展望

纹理分析在评价肿瘤异质性方面具有特殊优势，通过图像特征分析评价组织结构、血流、代谢等生物学特征，可以提供脑膜瘤的术前分级判断、鉴别诊断、范围边界、侵袭性等多种信息，避免了因经验水平等主观因素导致的评估误差，另外，人工智能技术的加入，极大减少了传统手动勾画ROI、手动分割的工作量，无监督对抗网络生成等技术的加入，也一定程度缓解了训练样本量需求大的劣势。随着纹理分析相关技术的不断发展，纹理分析已迈入精准医疗的大门，在脑膜瘤的评估中发挥着越来越重要的作用。在不久的将来，有望精准探测脑膜瘤的各项内在特征。另一方面，纹理分析在脑膜瘤中的应用研究还面临诸多挑战：（1）目前研究均为小样本、单中心的回顾性研究，研究结论缺乏广泛的验证支持，在医疗大数据的时代，可望展开更大样本、多机构的研究，甚至开拓前瞻性研究的领域；（2）目前纹理分析在脑膜瘤的应用多局限于诊断、分级和图像分割领域，对脑膜瘤术后监测及预后评估的研究罕见，在未来的研究中，可在脑膜瘤治疗监测、预后评估的方法及辅助价值方面展开更多的研究；（3）目前除脑膜瘤的术前病理分级研究外，纹理分析与组织病理学的交叉研究较少，如何联合纹理特征与病理学参数进行更多的医学研究，可望成为纹理分析发展的新方向。