法舒地尔在血流储备分数测定中的作用评价

张颖，高迎春

冠状动脉（冠脉）造影是诊断冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）血管狭窄程度的金标准，对于稳定的冠心病患者，造影显示狭窄程度50%～90%的病变，受临床医师个人水平，估测差异性等不可避免因素影响，当无临床缺血证据时，关于是否需要介入干预，干预程度等问题多个指南推荐通过检测血流储备分数（FFR）来判定[1-5]。这是一个评价冠脉狭窄病变生理意义的直观的功能性指标，从功能学角度弥补了冠脉造影仅从解剖学角度出发的不足[6,7]。FFR检测的理论方法于1993年由Pijls等[8]提出，是指冠脉在最大充血状态时，存在狭窄病变的情况下，该冠脉所供血的心肌区域所获得的最大血流量与同一区域理论狭窄程度为零时所获得的最大血流量之比，即FFR=Pd/Pa（Pd为狭窄病变远端的压力，Pa为冠脉口处的压力即正常冠脉压力）[9-12]。当FFR值＜0.8时，提示狭窄可能造成严重冠脉缺血，需要行冠脉介入治疗[8,13,14]，当FFR值≥0.8时，即使冠脉目测狭窄程度很重，但仍说明狭窄的冠脉尚未对所供血的心肌区域造成功能学上的影响[15,16]。

FFR测定过程需在一个大前提下进行，即诱发冠脉最大充血状态。常用于诱发最大充血相的血管扩张剂有腺苷、三磷酸腺苷（ATP）、硝普钠等。近年来，也有使用瑞加德松、尼可地尔等药物的研究报道[17]。腺苷和ATP的副作用表现为术中可有类似心绞痛样胸闷或胸痛不适，偶见窦性停搏和房室传导阻滞，冠脉给药较静脉给药更易发生，并且存在维持血管最大充血状态时间短，FFR最低值不稳定或稳定时间极短等不足之处[18-21]。因此，有必要寻找一种血管扩张剂，既能在FFR测定中诱发血管最大充血状态，得出与经典血管扩张剂ATP相似的FFR值，又能克服腺苷或ATP的不足。

法舒地尔是一种高效的血管扩张剂。通过阻断Rho激酶对肌球蛋白轻链磷酸酶MLCP的抑制作用，抑制钙敏化效应，介导血管平滑肌舒张，产生扩血管作用[22,23]。本研究采用法舒地尔作为FFR测定中的血管扩张剂，以ATP作为对照药物，初步观察法舒地尔在FFR测定中的作用及安全性。

1 资料与方法

1.1 仪器设备及药品 美国Volcano Corporation产压力导丝（型号：9185）。美国Medtronic公司产6F指引导管（型号：JR3.5，JR4.0，JL3.5，JL4.0，EBU）。北京迪马克公司产Y型连接器件（型号：DPYO2B）、连接管（型号：DMKG-I-030，DMK-G-I-060）、联通板（型号：DMK-T-03）、推注器（型号：DMK-2-Ⅱ 10/Ⅱ）。荷兰菲利普公司产数字剪影血管造影机Xper（型号：FD20）。北京思路高医疗科技有限公司产微量输液泵（型号：CP-1000）。通用电气药业（上海）有限公司产造影剂欧乃派克（规格：350 mgI/ml）。上海禾丰GMP有限公司产三磷酸腺苷注射液（规格：20 mg/2 ml）。天津红日药业有限公司产法舒地尔注射液（规格：30 mg/2 ml）。天津金耀GMP有限公司产氨茶碱注射液（规格：250 mg/支）。

1.2 方法

1.2.1 入组标准 选取在内蒙古自治区人民医院心血管内科住院患者30例，其中男性22例，女性8例，年龄42～77岁，平均年龄62.13岁，所有患者均为接受冠脉造影的冠心病患者，目测冠脉造影显示的病变狭窄程度为50%～90%。排除标准：一支或多支血管完全闭塞患者；ST段抬高性心肌梗死发病＜5 d患者；既往行冠脉成形术患者；合并严重心功能不全，射血分数＜30%患者；Ⅱ度或Ⅱ度以上房室传导阻滞患者；严重瓣膜病患者；各类心肌病患者；严重肝肾功能不全患者（肌酐清除率＜30 ml/min）；恶性肿瘤患者；严重哮喘患者[24]。

1.2.2 方法 ①常规经桡动脉行冠脉造影术。两名主任医师确定病变位置并目测冠脉病变直径狭窄程度，决定是否入组。②患者入组后开始行FFR检测。经动脉鞘追加肝素至100 U/kg体重。送入指引导管进入目标冠脉，使其进入深度超出目标冠脉口3 mm。同时开启FFR测定机器。输入患者基本信息。连接检测指引导管压力和心电监护。压力导丝盘内充满生理盐水，压力导丝连接线与压力转换盒相连。等待机器自动给压力导丝归零。归零完成后，从压力导丝盘内抽出导丝，导丝头端送至指引导管口外3 cm，使压力导丝上的压力感受器位于指引导管口处。在FFR测定机器上均衡两个压力，使得FFR=1。观察到压力曲线规则且稳定（图1）。将压力导丝继续前送，跨越狭窄病变到达冠脉远端。确保此时导丝可以自由旋转且扭动无阻力[25]。③经指引导管给予硝酸甘油200 μg。静脉泵入配好的ATP注射液，持续给药2 min。药物浓度及微泵给药速度详见表1。记录FFR测定机器屏幕上FFR稳定的最低值、FFR稳定最低值持续时间（图2）；记录多导监护仪上给药前1 min内患者稳定的最高血压，最慢心率。给药后3 min内患者稳定状态最低血压、最快心率。询问有无不适主诉，如不适症状持续不缓解，必要时停止实验。观察时间3 min，记录数据。④停止泵入ATP 5 min后，给予稀释为1 mg/ml法舒地尔注射液。若目标血管为左冠脉，考虑左前降支和左旋支分流，给予7 mg；若目标血管为右冠，给予6 mg。于30 s内经指引导管注射入冠脉。注射时透视观察指引导管位置，避免发生脱位。观察同上述给予ATP时相同的实验指标（图3），观察时间同为3 min，记录数据。结束时将压力导丝的压力感受器撤回到指引导管口处。此时主动脉平均压与压力导丝平均压差值＜5 mmHg，说明数据准确；如果差值＞5 mmHg，则需重新测量。

图1 Volcano机器上压力均衡后，屏幕上压力曲线规则且稳定

图2 给予ATP后压力波形曲线变化

1.3 统计学分析 采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差表示，计数资料采用率表示。计量资料的比较采用t检验。采用线性相关及线性回归分析ATP负荷下FFR最低值与法舒地尔负荷下FFR最低值的相关性。P＜0.05有统计学意义。

图3 给予法舒地尔后压力波形曲线变化

2 结果

本研究纳入了30例患者的30处冠脉血管病变。结果提示法舒地尔负荷下稳定FFR最低值持续时间较ATP稍长（表2）。将ATP负荷下稳定的FFR最低值与法舒地尔负荷下稳定的FFR最低值进行相关分析后得出，两者之间的相关系数r为0.885（P＜0.001），提示两者显著正相关。线性回归模型中，以ATP负荷下测得的FFR最低值为自变量X，以法舒地尔负荷下测得的FFR最低值为因变量Y，可得回归方程：Y=0.859X+0.144（P＜0.001），两者间标准化系数r为0.885，r2为0.782，表明线性回归模型中X可以解释78.2%的Y，线性回归图（图4）。

表1 ATP静脉微泵常规用量（140 μg/kg/min）

表2 两种药物FFR相关实验参数对比表

图4 ATP作用下与法舒地尔作用下FFR稳定最低值的线性相关分析及线性回归分析

在FFR测定过程中，ATP和法舒地尔均对患者的血流动力学造成一定程度影响。在给患者负荷ATP前收缩压为140±2.9 mmHg，负荷ATP后收缩压为118.9±20.8 mmHg（P＜0.001）；负荷法舒地尔前收缩压为137±23.2 mmHg，负荷法舒地尔后收缩压为125.8±21.8 mmHg（P＜0.001）。给患者负荷ATP前舒张压为75.3±14.3 mmHg，负荷ATP后舒张压为64.6±12.4 mmHg（P＜0.001）；负荷法舒地尔前舒张压为74.1±13.3 mmHg，负荷法舒地尔后舒张压为67.6±12.6 mmHg（P＜0.001）。给患者负荷ATP前心率为73.8±12.1 bpm，负荷ATP后心率为85.7±12.8 bpm（P＜0.001）；给患者负荷法舒地尔前心率为（76±14.2）bpm，负荷法舒地尔后心率为（82.5±13.6）bpm（P＜0.001）。此外还得出两种药物给药前后Δ收缩压ATP（-20.1±8.9）vs.法舒地尔（-11.2±5.4，P＜0.001）；给药前后Δ舒张压ATP（-10.7±6.5）vs. 法舒地尔（-7.0±5.5，P=0.779）；给药前后Δ心率ATP（12.5±7.1）vs. 法舒地尔（6.5±5.2，P＜0.001）。综上结果示ATP和法舒地尔均会引起不同程度的血压下降和心率加快，其中法舒地尔比ATP引起的血压和心率波动的影响更小，但对于舒张压影响的差异无统计学意义（表3）。

在静脉泵入ATP过程中，17例患者出现胸闷不适，发生率56.7%。其中4例症状较重，给予氨茶碱拮抗。其余胸闷患者程度较轻或持续时间较短，停药后自行缓解。另外，2例出现头晕，发生率为6.7%。1例出现心悸，发生率为3.3%，1例面色潮红，发生率为3.3%，停药后不适症状缓慢自行改善。30例患者在给予冠脉注射法舒地尔时均未出现不适症状。

3 讨论

国内外对FFR的方法学进行了较多的研究，其中一个重要的研究点就是诱发最大充血相的药物。2011年，Nair等[26]纳入25例患者25处冠脉临界病变进行研究，依次采用静脉滴注腺苷140 μg/（kg·min）和外周静脉“ 弹丸式”注射瑞加德松（400 μg），分别对每处病变进行FFR测定。结果表明：通过腺苷和瑞加德松两种方法所测FFR均值分别为0.810±0.089和0.805±0.091。线性相关和线性回归分析得到：两者的相关系数r=0.985，线性方程为Y=1.0024X-0.0048（P＜0.001），两者之间有极强的相关性。两者均能使受试者血压下降，心率加快。收缩压方面，两者下降幅度相似；舒张压方面，瑞加德松较腺苷下降更少；心率方面，瑞加德松较腺苷升高稍明显。腺苷注射后出现颜面潮红11例，胸闷不适8例，头痛6例，恶心5例。注射瑞加德松后颜面潮红4例，胸闷不适5例，头痛4例，1例患者在后期随访中自述口中出现短暂金属味。2014年，Daiki Kato等[27]纳入102例患者124处冠脉狭窄病变，均为狭窄程度40%～70%的临界病变。依次采用静脉滴注腺苷150 μg/（kg·min）和尼可地尔2.0 mg两种方法分别对每处病变进行FFR测定。ATP负荷下FFR值和尼可地尔负荷下FFR值分别为0.80±0.10和0.80±0.10（P=0.074）。两组数据做线性相关及线性回归统计后，得出相关系数r=0.954，线性方程为Y=0.967X+0.021，（P＜0.001）。相关程度也相当高。两者关于达到FFR最低值所需时间分别是（105.9±33.5）s和（21.8±5.5）s（P＜0.001），尼可地尔明显比腺苷更快达到FFR最低值。在对血流动力学影响方面，两者影响程度都不算强烈，但相较而言，还是尼可地尔对血压和心率的波动影响较轻微。

本研究采用ATP和法舒地尔对比，得出ATP和法舒地尔负荷下稳定的FFR最低值相关性较好，相关系数r达到0.885，线性回归方程：Y=0.859X+0.144（P＜0.001）。但与上述的瑞加德松和尼可地尔的药物研究结果相比，仍稍显逊色。无论在相关性强度，还是在线性回归图中均可看出，法舒地尔都弱于瑞加德松和尼可地尔得出的研究结果。原因分析，一方面，可能与本次研究样本数量较小有关，30例的小样本不足以完全体现ATP与法舒地尔负荷下FFR最低值之间的真实相关性，准确度和可靠性均不及大样本有说服力；另一方面，由于法舒地尔在FFR测定过程中冠脉注射的剂量为探索性使用剂量，参考为数不多的几篇国际国内文献，为保证安全性，给予的剂量较小，可能无法达到充分扩张冠脉及微血管的作用，以至于所得的稳定FFR最低值与ATP得出值仍有差距。但在稳定FFR最低值持续时间方面，法舒地尔略优于ATP。这为我们在FFR测定仪器上观察数据时提供了时间便利和准确性保证，不会因为血管扩张时间过短和一过性干扰而捕捉不到真实的FFR最低值。在两种药物对血流动力学影响的比较中，因为心电监护仪上数值不断变化，所以人为规定观察给药前1 min数值和给药后稳定的最大值和最小值，这样便于控制时间变量，而不至于取到某些干扰数值。结果表明：ATP对血压，心率的影响较法舒地尔更强烈，且对收缩压和心率的影响较显著。两种药物对舒张压的影响都不明显，法舒地尔相对更轻微。两种药物在副作用症状方面，在ATP负荷下测定FFR时，观察到胸闷、头晕、心悸。其中多于一半的受试者出现胸闷，少数需要及时给予氨茶碱拮抗后缓解。而在法舒地尔负荷下测定FFR时，患者均未自述任何不适症状。

表3 两种药物用药前后对血压及心率的影响

本研究采用法舒地尔6 mg/7 mg冠脉快速注射测得的FFR最低值与静脉微泵以140 μg/（kg·min）的速度泵入ATP测得的FFR最低值相关程度较高，法舒地尔负荷下相较于ATP稳定的FFR最低值持续时间较长，对受试者血流动力学影响较轻微，也无不适症状发作。研究结果初步提示冠脉内快速注射法舒地尔作为FFR测定时的血管扩张剂，有进一步研究的价值。