D-二聚体在高龄老年患者发生急性血栓性疾病时的变化及临床意义

田国祥，武云涛，姚璐，张薇

高龄老年患者多患有心血管基础疾病，同时合并多种其他疾病，因免疫功能低下，活动减少，甚至长期卧床，各种并发疾病致血管内皮功能损伤激活体内凝血系统易导致高凝状态，容易发生急性血栓形成。D-二聚体（DD）可反映体内高凝状态和继发性纤溶亢进。近年来发现DD不止局限于传统静脉血栓栓塞排除的角色，在动脉相关心脑血管疾病的发病、不良事件预测中也具有重要价值，但在高龄老年人群中研究尚少。本研究检测高龄老年患者DD水平与急性血栓形成的相关性，及时发现患者是否处于高凝状态，是否有急性血栓形成，用于评估出血及凝血的分险，以指导临床根据DD值高低，是否及时采取抗凝治疗，以减低急性血栓事件的发生。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2015年1月至2019年12月于解放军总医院第七医学中心干部病房住院的高龄老年男性患者，年龄80～98岁，入选合并急性血栓性疾病（包括急性下肢静脉栓塞、急性肺栓塞，急性脑梗死、急性心肌梗死）150例患者作为血栓组，平均年龄（84.9±4.5）岁，其中急性心肌梗死45例，急性肺栓塞21例，急性下肢深静脉血栓49例，急性脑梗死35例。同期未合并血栓性疾病的高龄患者172例作为对照组，平均年龄（86.5±3.9）岁。纳入标准：急性心肌梗死入选标准符合中华医学会心血管学分会2001年1月公布的《急性心肌梗死诊断和治疗指南》中的诊断标准：近48 h内有缺血性胸痛的临床病史，心电图与前比较有动态ST-T改变，心肌酶血心肌肌钙蛋白I（CTnI）高于参考值上限3倍以上，并有动态改变，心脏超声有新的室壁运动异常；或行冠状动脉（冠脉）造影证实有新发生的血管闭塞。急性脑梗死诊断标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊断指南2014》[4]诊断标准，发病时间＜48 h，有明确的脑MRI或CT检查结果。急性肺栓塞诊断标准根据中华医学会呼吸病学分会2001年《肺血栓栓塞症的诊断和治疗指南》[3]。急性下肢深静脉血栓诊断：近48 h内有下肢疼痛或浮肿病史，采用彩色多普勒超声发现静脉管腔明显增粗，且管腔内出现不均匀的低回声或者高回声，应用探头加压后，患者管腔不能压扁或部分压扁状态，结合临床确诊为下肢深静脉血栓形成。排除标准：患者合并休克、严重肝肾功能不全、近1年内有各种手术、因各种原因口服抗凝药物、排除口服两种以上抗血小板聚集类药物的患者。

1.2 方法

1.2.1 患者基本药物治疗方案 入组患者按照合并的基础心脏疾病和合并疾病给予相应的二级预防及治疗方案，包括抗血小板聚集、扩张冠状动脉（冠脉）、控制血压、血糖、血脂类药物。基本用药为拜阿司匹林或硫酸氢氯吡格雷、钙离子拮抗子、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂、利尿剂、他汀类药物、控制心率的药物如伊伐布雷定、改善心肌能量代谢药物如盐酸曲美他嗪或辅酶Q10、治疗糖尿病的药物胰岛素或口服降糖药物等。观察期间出现心力衰竭加重或恶性心律失常按相应疾病处理原则进行治疗。

1.2.2 观察指标 所有入选患者抽血前仅用一种抗血小板药物，或未用过抗血小板药物和因各种原因停用抗血小板药物1周以上。对照组患者选用入院次日清晨空腹肘静脉血的检验值，血栓组患者采用确诊急性血栓性疾病48 h内的DD值及其他凝血指标包括凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血酶时间（APTT）与纤维蛋白原（Fib）。DD采用离子增强免疫比浊法，利用Sysmex CS 2000i全自动血凝分析仪进行检测，DD含量＞0.3 mg/L为升高，试剂盒由上海捷门生物技术公司提供，参考值（≤0.3 mg/L）。同时记录同时间静脉血检测的相关凝血指标，采用双抗体夹心酶联免疫吸附分析法检测PT、TT、APTT与Fib，相关试剂由美国ABS公司生产。分析及比较两组患者以及不同血栓疾病患者DD水平及相关凝血指标PT、TT、APTT、Fib的变化。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件，计量资料用均数±标准差表示，两组间均数比较采用成组t检验，多组间均数比较采用方差分析，计数资料采用例数和百分比表示，两组之间率的比较采用卡方检验，多组间比较采用单因素方差分析。凝血相关指标与血栓性疾病的关系采用Spearman相关进行分析，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较 两组患者在年龄、性别、吸烟（戒烟10年以上）、体质指数、血压控制、空腹血糖、血脂、肝肾功能、合并高血压、慢性冠脉综合征、心房纤颤、陈旧性脑梗塞、心功能不全及合并用药比较均无统计学差异，具有可比性（P＞0.05），表1。

2.2 两组患者血浆DD水平及凝血功能指标的变化 血栓组患者血浆DD、Fib水平明显高于对照组（P＜0.05）。血栓组患者PT、TT、APTT水平明显低于对照组（P＜0.05）。急性肺栓塞、急性下肢深静脉血栓患者亚组血浆DD、Fib水平明显高于急性心肌梗死和急性脑梗死患者亚组（P＜0.05），而急性下肢深静脉血栓组和急性肺栓塞患者亚组之间（P＞0.05），急性心肌梗死组和急性脑梗死患者亚组间无明显统计学差异（P＞0.05）。急性肺栓塞、急性下肢深静脉血栓患者亚组PT、TT、APTT水平明显低于急性心肌梗死和急性脑梗死患者亚组（P＜0.05），而急性下肢深静脉血栓和急性肺栓塞患者亚组之间（P＞0.05）， 急性心肌梗死和急性脑梗死患者亚组之间无明显统计学差异（P＞0.05），表2。

表1 两组患者一般资料比较

2.3 各因素之间的相关性分析 采用Spearman相关性分析发现，高龄老年患者DD值及Fib与合并急性血栓性疾病呈正相关, 相关系数r分别为0.996，0.951（P＜0.05）。高龄老年患者其他凝血指标PT、TT、APTT与合并急性血栓性疾病无明显相关关系（P＞0.05）。

3 讨论

急性心肌梗死、急性脑梗死、急性肺栓塞、急性下肢深静脉血栓形成是高龄老年患者易并发的致命性、致残率高的疾病。随着年龄增高，活动减少，甚至长期卧床，动脉硬化相关心脑血管疾病普遍存在，急性动脉、静脉系统血栓性疾病发病率较高。高龄老年患者既是高凝人群，也是高出血风险患者，临床上如何更精准评估患者的凝血状态，及时精准抗栓治疗以减少急性血栓事件及出血的发生。在临床中我们发现DD与血栓性疾病相关。DD在临床中用于急性肺栓塞、急性下肢深静脉血栓的诊断已有较多研究，但近年来发现DD不止局限于传统静脉血栓栓塞排除的角色，在动脉硬化性心血管疾病、脑卒中、肺部感染、主动脉夹层等疾病中也有重要临床意义[5,6]，但临床中研究尚少。

DD是纤维蛋白单体经ⅩⅢa交联后再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，其水平升高反映继发性纤溶活性增强，DD升高反应体内纤溶活性增强和凝血酶生成增多，标志机体凝血和纤溶双重激活，是监测体内凝血与纤溶状态以及鉴别原发和继发性纤溶的有效指标，对血栓形成性疾病有早期快速诊断价值，也可作为弥漫性血管内凝血的指标之一。DD可反映体内凝血酶和纤溶酶的改变[7]，是微血栓形成和纤溶亢进的分子标志物之一[8]。

PT、TT、APTT和Fib是反映机体内血液凝血功能的重要指标，PT是外源性凝血系统常用的筛选试验，间接反映血浆中获得性Fib、凝血酶和凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ水平；TT主要监测Fib的减少和抗凝物质的增多；APTT是内源性凝血系统常用的筛选试验，可间接反映先天性或获得性凝血因子 Ⅷ、Ⅸ与Ⅺ是否存在缺陷；Fib是促凝物质的反映底物，由干细胞合成与分泌的具有凝血功能的蛋白质，当Fib增高时表明血液处于高凝状态[9]。

高龄老年多合并冠心病，当处于稳定型心绞痛时，多已采用抗血小板治疗，检测DD在正常范围。但如合并肺部感染，营养不良、肿瘤、进食少、卧床等情况时，或患者担心出血或因拔牙、泌尿系统肿瘤尿血、手术等停用抗血小板治疗而易出现急性血栓性疾病在临床比较常见。高龄老年患者最多合并疾病为肺部感染，当合并肺部感染时，血浆纤维蛋白作为一种急性时相反应蛋白增高，导致其降解产物DD水平升高。血浆DD水平增高，提示凝血功能发生紊乱，发生血栓的分险增高。已有研究报道DD水平升高程度与感染严重程度呈正相关[10]。

表2 两组患者DD水平及凝血功能指标的比较

本研究显示高龄患者在急性血栓形成时DD含量显著增高。而合并急性肺栓塞亚组和急性下肢深静脉血栓亚组DD含量显著高于急性脑梗死亚组和急性心肌梗死亚组，差异有统计学意义（P＜0.05）。多项研究表明，DD水平在急性冠脉综合征患者外周血中显著升高，且急性心肌梗死后DD仍保持在较高水平[11,12]。静脉血栓为继急性心肌梗死和脑卒中后主要血管性疾病，且发病率随着年龄增长呈指数增长[13]。深静脉血栓脱落后随血液循环进入肺动脉及其分支形成肺栓塞，并进一步导致心功能障碍，造成极高的死亡率[14]。DD是静脉血栓栓塞症发病的风险预测因子，与静脉血栓栓塞、复发、短期死亡率具有显著相关性[15]。Keller等[16]一项 Meta分析指出，高水平的DD与血流动力学稳定的肺栓塞患者短期死亡率显著相关。急性脑梗死是因多种因素引起供应脑组织的动脉血管形成血栓或痉挛致局部脑组织因缺血而坏死。脑梗死与动脉硬化关系密切，血栓栓塞是其重要的病理基础。陈峻等[17]研究发现急性脑梗死患者血浆DD显著增高。本研究发现，急性肺栓塞组和急性下肢深静脉血栓组DD含量显著高于急性脑梗死亚组和急性心肌梗死亚组，分析可能与肺栓塞患者多因下肢静脉血栓脱落所致，下肢静脉血栓患者超声诊断能明确看到血栓，而入选的急性心肌梗死和急性脑梗死患者，因高龄，部分卧床，部分患者急性心肌梗死依据症状、心电图、心肌酶检验入选研究；急性脑梗死也是依据症状、体征结合影像诊断入选研究，不排外因低灌注或血管痉挛导致的急性心肌梗死和急性脑梗死形成，关于是否存在静脉系统来源的血栓DD值高于动脉系统血栓，值得临床进一步去研究[18]。

总之，高龄老年血栓性疾病是致死致残的主要疾病，高龄老年患者如合并急性血栓性疾病时DD升高，对于高龄老年患者入院常规监测DD，如发现DD升高，及时排外急性血栓性疾病，如没有血栓形成是否可指导临床给予抗凝治疗，以防急性血栓形成，防血栓性致命性事件发生。本研究人群规模较小，还需更多大规模及多中心的临床研究来进一步证实。