活血利水方治疗颅脑损伤后脑水肿疗效及对患者血清电解质和炎性因子的影响

李宗武，罗 文，钱 超，张 俊，李琼惠，郭 燕

昆明市中医医院(昆明 650500)

颅脑损伤是临床常见的外科急重症，多由暴力外伤所致，具有起病突然、发展迅速、神经系统后遗症发生率高的特点，随着交通工具不断普及，本病发生率逐渐升高。资料表明80%以上颅脑损伤患者可存在严重脑水肿，表现为脑组织间隙及细胞内大量水分堆积，使颅内压升高，如不及时治疗可引起脑疝甚至死亡[1-2]。炎症反应与颅脑损伤的关系已得到证实，是损伤发生后脑组织生理病理改变发生的重要机制，表现为肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6(Interleukin-6，IL-6)等促炎性因子水平升高，而上述炎性因子水平改善情况已成为评估预后及临床疗效的重要指标[3]。对于颅脑损伤合并脑水肿患者而言积极缓解脑水肿具有重要意义，西医治疗多采用营养神经联合脱水剂治疗，在降低颅内压，减小脑水肿体积方面发挥着重要作用。甘露醇、高渗葡萄糖、速尿等脱水剂的应用具有重要意义，尤以甘露醇应用最为普遍，但易引发电解质紊乱，导致血钾、血钠水平降低，影响脱水剂的应用甚至增大死亡风险[4]。传统观点多强调止血药物在本病中的应用价值，对于活血药物的应用则较为慎重，中医认为瘀血、水饮是本病发生的重要病机，多夹杂致病，形成瘀停清窍、水饮停滞证[5]。活血利水方是笔者在中医经方“五苓散”基础上进行优化调整所得，具有化瘀通络、温阳化饮功效，笔者采用活血利水方治疗本病取得较好效果，本文将观察其在本病中的应用价值。

资料与方法

1 一般资料 采用随机数字表法对2017年2月至2019年12月因颅脑损伤后脑水肿瘀停清窍、水饮停滞就诊的80例患者分为两组，各40例。对照组：40例，男22例，女18例；年龄29～68岁，平均年龄(39.26±8.63)岁；病程3～9 h，平均病程(6.12±0.39)h；车祸伤16例，高处坠落伤9例，暴力外伤15例；损伤部位中颞叶14例，右顶叶6例，额叶17例，小脑3例。观察组：40例，男21例，女19例；年龄27～70 岁，平均年龄(40.14±8.82)岁；病程4～10 h，平均病程(6.01±0.45)h；车祸伤15例，高处坠落伤11例，暴力外伤14例；损伤部位中颞叶13例，右顶叶7例，额叶17例，小脑3例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医学伦理委员会审核，且患者及家属签署知情同意书。诊断标准：患者外伤后出现恶心呕吐，头晕头痛，头颅MRI或CT检查可见颅脑急性损伤病灶即可确诊[5]。中医证型属瘀停清窍、水饮停滞型的诊断标准：恶心呕吐，头部刺痛，头晕，舌质淡，苔白滑，脉弦涩[6]，由我科经验丰富的主治以上中医师依据患者四诊资料辨证。病例纳入标准：符合颅脑损伤后脑水肿诊断标准，要求内科保守治疗者；属于瘀停清窍、水饮停滞型；初次治疗者。排除标准：合并急性脑梗死、自发性脑出血等急性脑血管疾病或脑部恶性肿瘤、感染、精神障碍者；妇女妊娠或生理期不便纳入者；合并颅内血肿且出血量30 ml以上需要手术治疗者；受试药物过敏者；凝血功能或肝肾功能障碍者。

2 治疗方法

2.1 对照组：患者入院后快速建立静脉通道，心电监护，吸氧(3 L/min流速)。依达拉奉注射液(批号20150805,20170913，30 mg)30 mg，加0.9%氯化钠注射液(批号20151209,20170619,20171116，250 ml/瓶)250 ml配伍静滴，2次/d。甘露醇(批号20150914,20160807，50 g/瓶)静滴，25 g/次，3次/d。单唾液酸四己糖神经节苷脂(批号20151109,20170913，20 mg/支)100 mg，加5%葡萄糖溶液(20151106,20161218，250 ml/瓶)250 ml配伍静滴，1次/d。

2.2 观察组：在对照组基础上联合活血利水方治疗。方药组成：赤芍、川芎、当归、白术、丹参、石菖蒲、茯苓各15 g，泽泻、猪苓各10 g，桂枝6 g，三七粉(冲)、甘草各3 g。随证加减，头晕明显者加天麻15 g，恶心呕吐明显者加泽泻、茯苓10 g，刺痛明显者加红花、桃仁各15 g，由我院中药房统一提供中药，并提供代煎，取汁450 ml，1剂/d，分3次服用，餐后30 min服用150 ml，神志清且可正常进食的患者自行口服，昏迷的患者通过胃管喂药。两组患者均连续治疗4周。

3 观察指标 比较两组治疗前后格拉斯哥评分(Glasgow Score，GCS)[6]及脑水肿体积[7]改善情况，GCS评分包括肢体运动、语言反应、睁眼反应等方面内容，总分3～15分，总分越高提示病情越轻，3分多预示死亡，15分则提示正常状态，数值14以下提示昏迷，13～14分为轻度昏迷，9～12分为中度，8分以下提示重度。脑水肿体积均采用brilliance型64排128层螺旋CT检查，并由影像科主治医师进行测量计算。比较两组治疗前后血清S-100蛋白及细胞间黏附分子(Intercellular adhesion molecule，ICAM-1)水平，抽取患者空腹肘部静脉血待检，北京全式金生物提供试剂盒，ELISA 法测定，离心半径10 cm，速度3500 r/min。比较两组神经功能改善情况，美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS )[8]是评估神经功能损伤中较敏感量表，分值越高提示病情越严重。比较两组治疗前后电解质血钾、血钠改善情况，全自动生化仪(OIympus AV 640)检测。比较两组治疗前后血清超敏C反应蛋白(Hypersensitive C reactive protein，hs-CRP)及IL-6等炎性因子情况，ELISA方法测定，上海研卉生物公司提供试剂盒，离心速度3500 r/min，离心时间10 min。

4 疗效评价 显效：头晕头痛等症状明显减轻，脑水肿体积降幅≥75%。有效：临床症状稍改善，脑水肿体积降幅不足75%，但≥30%。无效：临床症状未改善，脑水肿体积降幅不足30%[7]。(显效+有效)/总例数×100%=总有效率。

结 果

1 两组患者脑水肿体积、NIHSS评分及GCS评分比较 两组治疗前脑水肿体积、NIHSS评分、GCS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，治疗后两组脑水肿体积、NIHSS评分均降低，GCS评分明显升高，差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后观察组脑水肿体积、NIHSS评分均低于对照组，GCS评分高于对照组，组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者脑水肿体积、NIHSS、GCS评分比较

2 两组患者S-100蛋白、ICAM-1比较 两组治疗前S-100蛋白、ICAM-1比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组S-100蛋白、ICAM-1均降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后，观察组S-100蛋白、ICAM-1均低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者S-100蛋白、ICAM-1比较

3 两组患者血钾及血钠比较 两组治疗前血钾及血钠比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，治疗后两组血钠、血钾均降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后，观察组血钠、血钾低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者血钾及血钠水平比较(mmol/L)

4 两组患者IL-6、hs-CRP比较 两组治疗前IL-6、hs-CRP比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，治疗后两组IL-6、hs-CRP均降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后观察组IL-6、hs-CRP均低于对照组，组间比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者IL-6、hs-CRP水平比较

5 两组患者临床疗效比较 两组患者治疗过程未发生病例脱落，观察组总有效率高于对照组，组间比较差异具有统计学意义(χ2=7.500，P<0.05)，见表5。

表5 两组患者临床疗效比较[例(%)]

讨 论

颅脑损伤患者可合并创伤性脑水肿，是由外伤后水分过多聚集在脑组织细胞所致。创伤后脑水肿机制尚未完全阐明，大多认为与外伤后能量代谢异常、血脑屏障损伤、钙离子超载、氧自由基大量堆积、炎性因子升高等因素关系密切[9-10]。脑水肿危害性较大，不但是脑创伤后的生理病理反应，还是引发周围脑组织继发性损伤的关键因素，是导致患者残疾和死亡的重要原因[11]。因此对于此类患者而言脱水治疗具有重要意义，但是甘露醇、高渗葡萄糖、利尿剂等脱水剂的应用易引发电解质紊乱、血糖增高等副作用。同时颅脑损伤本身也可引起电解质损伤，垂体、丘脑下部至第三脑室附近是脑的水电解质调节中枢，一旦这些部位因外伤受到损伤即可引起神经内分泌失调，引起脑性盐损耗综合征、尿崩症等疾病，表现为K+、Na+水平明显降低，脱水剂的应用又可加重电解质失衡[12]。研究表明血钠水平与颅脑损伤患者炎症反应严重程度及并发症发生呈负相关[13]。严重低钠血症、低钾血症是导致神经外科、ICU中重症患者死亡的常见原因，对于颅脑损伤后脑水肿患者而言保持电解质平衡具有重要意义[14]。

ICAM-1是一种单链跨膜糖蛋白，炎症反应时内皮细胞活化，从而使ICAM-1等黏附分子大量分泌，可使中性粒细胞更容易被内皮细胞“捕获”，加重炎症反应，引起蛋白尿，而抑制ICAM-1表达可阻碍该途径，从而达到减轻炎症反应的目的[15]。崔波等[16]发现ICAM-1参与急性颅脑损伤发生，发病24 h内患者血清ICAM-1即可显著升高并于72 h时达到高峰，随着病情改善其数值可逐渐降低。IL-6是机体内常见的促炎性因子，由Th2细胞分泌，受到炎症反应影响其表达活化，在炎症网络反应中发挥重要作用，可激活中性粒细胞在病灶处大量聚集，产生细胞内酶及氧自由基而损伤脑组织，还可损伤线粒体功能，影响细胞能量代谢，且升幅与炎症反应严重程度呈现正相关[17-18]。hs-CRP是常见的炎性指标，升高时可损伤血管内皮，活化血小板功能，诱发高凝状态，并可促进机体其他促炎性因子水平升高，从而影响预后。黄金根[19]提出hs-CRP也是决定颅脑损伤预后的重要因素，在TNF-α、IL-6等炎性因子作用下可大量分泌，对于轻度炎症反应体现出更高的敏感性。hs-CRP被视为急性心脑血管疾病发生的独立因素，可引发联级炎症反应，从而促进不可逆损伤的产生[20]。研究表明TNF-α及IL-6还可直接攻击神经细胞，造成神经功能损伤。因此炎症反应是决定颅脑损伤患者预后的关键因素，降低炎症反应，促进炎症修复已成为治疗的重要思路[21]。颅内水肿可损伤神经功能，神经功能判断也是判断此类患者临床疗效及预后的主要指标。S-100蛋白具有多种生物活性，是一种主要分布于神经胶质细胞和施旺细胞中的钙结合蛋白，脑组织损伤后可经血脑屏障进入外周血，导致血清中S-100蛋白显著升高，多项研究表明它是评估神经功能损伤的重要指标[22]。

本病隶属于“头部内伤-瘀停清窍”范畴，中医学认为跌扑损伤、血溢脉外、痰饮、瘀血困阻是发病的关键。血不利则为水，瘀血、痰饮不祛则清窍失养，故而头晕，血行不畅则头部刺痛。因此治疗当以化瘀开窍、利水消肿为法，标本兼顾。活血利水方是我们治疗本病的常用方，由中医经方五苓散加减而来，对于津液失调所致的水饮病证均有较好疗效。方中川芎、三七粉化瘀止痛，通络消肿；丹参、赤芍凉血散瘀，避免热邪入血分；当归养血补血，润肠通便；茯苓健脾渗湿；泽泻、猪苓利水消肿，且性偏凉，可清解郁热；白术燥湿健脾止泻；石菖蒲安神开窍，化湿；桂枝温阳通络，与川芎、丹参等活血药物合用化瘀之力增；甘草调和药性。研究发现，白术可提高免疫力，促进脑水肿消除[23]；茯苓提取物可改善毛细血管通透性，增强血脑屏障功能，促进神经功能修复[24]；泽泻中富含的皂苷则可调节电解质，且具有较强的利尿功效；丹参、三七可抑制炎症渗出，促进脑神经功能的修复[25]。本研究则探讨活血利水方在本病治疗中的应用价值，旨在为本病治疗提供新的治疗手段。

本研究观察组联合活血利水方，结果显示治疗后观察组GCS评分高于对照组，脑水肿体积则更小；治疗后观察组S-100蛋白及NIHSS评分等神经功能指标低于对照组，血钾、血钠等电解质水平高于对照组，提示活血利水方的联合应用可有助于神经功能的恢复，并可辅助电解质水平调节，避免严重低钾血症及低钠血症的发生；治疗后观察组hs-CRP、ICAM-1及IL-6等炎性因子水平均更低；观察组总有效率明显高于对照组的。活血利水方机制复杂，主要包括以下方面：活血利水方有助于降低IL-6、ICAM-1等促炎性因子，减轻脑组织炎性渗出，阻断炎性风暴，从而降低颅内压；ICAM-1可调节神经因子，促进神经细胞修复，从而改善神经功能修复；活血利水方可稳定电解质水平可能与中西医结合治疗后西医利尿剂剂量减少有关[26-27]。