酸枣仁汤加减治疗女性更年期失眠疗效Meta分析*

郭雨晴，闫奎坡，朱翠玲，孙彦琴，冯 娟

1.河南中医药大学(郑州 450046)；2.河南中医药大学第一附属医院(郑州 450000)

更年期又名围绝经期，是女性由中年过渡至老年的一个重要阶段。相关研究表明，女性一生中大约有33%～50%的时间处于此阶段[1]。更年期综合征即女性围绝经期卵巢功能下降，性激素分泌减少，导致内分泌系统功能失调出现的一系列自主神经系统功能紊乱的证候群，常见症状有潮热汗出、心烦易怒、眩晕耳鸣、情绪不宁、心悸失眠等[2-3]，其中失眠是困扰更年期女性最常见的临床症状[4]，其发生率约占更年期女性的42%～54%[5]。失眠主要临床表现为睡眠时间和睡眠深度的不足，轻者仅表现为入睡困难或寐而不酣，时寐时醒，醒后不能再寐，重者甚则彻夜不眠。更年期失眠不仅严重影响着女性生理和心理健康，对其生活质量及家庭和谐稳定也存在巨大影响，故当今时代，应更加重视女性更年期心理和生理健康。目前临床对更年期失眠的治疗以西医药物治疗为主，首选为激素替代疗法、苯二氮卓类受体激动剂及具有镇静催眠作用的抗抑郁药等，长期服用激素极有可能机体激素紊乱，致使子宫内膜癌、乳腺癌的发生[6]，而后者的长期应用易产生耐药性，久服可产生依赖性和成瘾性等不良反应，且此类药物停药反应明显，一旦停药后会出现反跳和戒断症状，甚至加重患者失眠焦虑等症状[7]。与常规西药治疗相比，中医药在治疗女性更年期失眠方面具有疗效显著，药性温和，不良反应少等优势。中药汤剂酸枣仁汤出自医圣张仲景所著《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治篇》，原文提到：“虚劳虚烦不得眠，酸枣仁汤主之”，本方由酸枣仁、茯苓、知母、川芎、甘草五味药组成，辛散与酸收并用，补血与行血结合，具有养血调肝之妙，其功效为清热除烦、养血安神，对治疗女性更年期失眠疗效显著。本文旨在通过对酸枣仁汤及其加减方治疗女性更年期失眠症的临床疗效和安全性的系统评价，从循证医学角度为女性更年期失眠患者的临床用药提供参考。

资料与方法

1 文献检索策略 范围涵盖中国知网、万方、维普数据库、PubMed等数据库，检索文献语言为中文和英文，时间限定为自建库以来至2020年1月。以“酸枣仁汤”“更年期”“围绝经期”“更年期综合征”“围绝经期综合征”“失眠”“失眠症”为中文检索词，以“suanzaoren decoction”“menopause”“menopause syndrom”“perimenopause”“perimenopause syndrom”“insomnia”为英文检索词，按照以上策略对各数据库在主题、题目、摘要、全文等进行综合检索，同时根据各个文献的引文进一步检索，以避免相关研究的错漏。

2 文献纳入与排除标准 纳入标准：研究类型为已发表的关于酸枣仁汤治疗更年期失眠的随机对照试验(Randomized controlled trial，RCT)和半随机对照试验(Controlled clinical trail,CCT)提及随机但未描述具体随机方法的临床对照试验，语言为中文和英文；②研究对象为病例来源、年龄、病情轻重程度不限，第一诊断均为更年期综合征，且符合《中国精神障碍分类与诊断标准(第3版)》和《中医病症诊断疗效标准》规定的有关失眠症中西医诊断标准的患者；③干预措施为试验组干预措施为酸枣仁汤加减或酸枣仁汤加减联合常规西药治疗方案，对照组予常规西药治疗方案；④结局指标为疗效观察指标应包含临床症状改善、总有效率=[(治愈+显效+有效)/总例数]×100%、匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)评分和不良反应中的至少一项。

文献排除标准：①研究类型为非RCT、CCT研究，如综述、专家经验分享、个案报道和系统评价等；②研究对象为更年期失眠伴有心血管疾病，严重的肝肾功能不全，意识或精神障碍的患者；由其他疾病引起的继发性失眠障碍患者；子宫肌瘤、卵巢功能障碍等生殖系统疾病患者；对干预措施给予药物过敏患者；③干预措施为试验组给予酸枣仁汤加减联合其他中药汤剂或其他中西医治疗手段，对照组为非常规西药治疗方案；④疗效观察指标缺失的研究；⑤对比后保留结果最新、信息最全的研究，剔除重复。

3 文献筛选 2名研究人员分别独立阅读并按照上述标准筛选文献，对有争议的文献通过双方协商解决，协商不成则通过第三方解决。然后整理所需数据并制成表格，表格内容应涉及纳入文献的作者和出版时间、样本量、疗程、随机方法和盲法、干预措施、结局指标等。

4 文献质量评价 引入Cochrane偏倚风险表，由2名研究人员独立评估纳入研究的方法学质量，偏倚风险表需评价内容共7项，对每项评价内容又分为高风险”“低风险”和“不清楚”。若2名研究人员意见不一致时，则求助第三方。

5 统计学方法 运用Rev Man 5.3软件分别对临床症状改善总有效率、PSQI评分和不良反应发生率进行Meta分析,采用OR表示二分类变量，SMD表示连续变量，置信区间均取(95% CI)。采用χ2检验研究异质性，如果存在异质性(P≤0.10，I2>50%)，Meta分析选用随机效应模型；如果没有异质性(P>0.10，I2≤50%)，Meta分析选用固定效应模型。以森林图表示其结果。同时，绘制漏斗图，对Meta分析内文献数量≥10的研究发表偏倚。

结 果

1 文献筛选与资料描述 根据检索词检索中国知网、万方(Wanfang Data)、维普数据库(VIP)及Pubmed，共检索收集到相关文献166篇，其中中文文献166篇，英文文献0篇，剔除重复文献后，由2位评价者独立阅读文题及摘要，最终按照纳入和排除标准筛选得到16[8-23]篇文献，共1294例更年期失眠症患者，其中试验组653例，对照组641例，纳入文献的筛选流程(图1)，纳入文献的一般情况，见表1。

图1 纳入文献筛选流程

表1 纳入文献的信息特征

2 文献质量评价 纳入研究的16项研究均以中文发表，其中14项研究提及随机方法，有6项研究采用随机数字法进行随机分组，1项研究按就诊顺序进行随机分组，7项研究未提及具体随机方法，有2项研究未提及随机方法，均按照治疗方法分组；纳入研究均未提及分配隐藏方案；纳入研究有2项研究提及盲法，为单盲，其他均未提及；纳入文献均未描述结局数据缺失情况；有8项研究存在选择性报告情况；根据Cochrane偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价，不排除存在其他偏倚的可能性，纳入文献的偏倚风险发表情况(图2)。

图2 纳入文献偏倚风险图

3 Meta分析结果

3.1 两组患者症状改善总有效率分析：14项研究[8-10,12-19,21-23 ]，共涉及1174例患者，试验组593例，对照组581例，报告了临床症状改善总有效率。异质性检验结果(P=0.84，I2=0%)，表明纳入研究间无异质性，应用固定效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示试验组与对照组临床症状改善总有效率差异具有统计学意义[OR=3.61，95%CI(2.53～5.14)，P<0.00001]，表明试验组临床症状改善总有效率优于对照组。根据试验组干预措施的差异，故进行亚组分析。根据森林图结果显示，酸枣仁汤组与常规西药治疗组在临床症状改善方面比较，差异具有统计学意义[OR=3.26，95%CI(2.15～4.93)，P<0.00001]；酸枣仁汤联合常规西药治疗组与常规西药治疗组在临床症状改善方面比较，差异具有统计学意义[OR=4.71，95%CI(2.34～9.46)，P<0.0001]；无论是单纯应用酸枣仁汤或是酸枣仁汤联合常规西药治疗，其临床症状改善总有效率均优于常规西药组(图3)。

图3 两组患者症状改善总有效率比较森林图

3.2 两组患者PSQI评分分析：10项研究[10-11，13,15,17,18-20,22,23 ]，共涉及748例患者，试验组376例，对照组372例，报告了PSQI评分。纳入的各项研究异质性检验结果(P<0.00001，I2=92%)，提示各研究间具有明显异质性，应用随机效应模型(SMD)进行合并分析。Meta分析结果显示试验组与对照组PSQI评分比较，差异具有统计学意义[SMD=-2.70，95%CI(-3.42～-1.97)，P<0.00001]，表明试验组PSQI评分改善效果优于对照组。

由于纳入的各项研究间具有明显异质性，根据试验组干预措施的差异，故进行亚组分析。根据图4森林图结果显示，酸枣仁汤组与常规西药治疗组PSQI评分各研究间无明显异质性(P=0.23，I2=29%)，采用随机效应模型进行合并分析，酸枣仁汤组与常规西药治疗组在PSQI评分改善方面比较，组间比较差异具有统计学意义[SMD=-1.99，95%CI(-2.48～-1.49)，P<0.00001]；酸枣仁汤联合常规西药治疗组与常规西药治疗组PSQI评分各研究间比较，具有明显异质性(P<0.00001，I2=95%)，故采用随机效应模型进行合并分析，酸枣仁汤联合常规西药治疗组与常规西药治疗组在PSQI评分改善方面比较，差异具有统计学意义[SMD=-3.29，95%CI(-4.30～-2.28)，P<0.00001]；即无论是单纯应用酸枣仁汤或是酸枣仁汤联合常规西药治疗，其在PSQI评分改善方面均优于常规西药组。

图4 两组患者PSQI评分比较森林图

3.3 药物安全性评价：纳入的16项研究中有4项研究[10-12,17]报告了不良反应，试验组用药后出现不良反应11例[10-11,17]，其中出现嗜睡7例，疲乏2例，心悸1例，口干1例，对照组涉及不良反应97例[10-12,17]，其中嗜睡19例，疲乏3例，头晕22例，皮疹14例，心悸11例，口干19例，胃肠道不适3例，宿醉反应3例，耐药性2例，根据纳入研究报告结果显示对照组不良反应发生率明显较试验组多，且程度更加严重。其余文献均未提及不良反应。根据已发表的结果可认为试验组相较对照组治疗女性更年期失眠安全性更高。

4 发表偏倚性分析

4.1 症状改善总有效率发表偏倚性分析：图形散点基本分布在垂直线两侧，分布不对称，存在发表偏倚可能性较大(图5)。

4.2 PSQI评分发表偏倚性分析：图形散点多分布在垂直线右侧，不对称，表明存在发表偏倚可能性较大(图6)。

图5 症状改善总有效率发表偏倚漏斗图 图6 PSQI评分发表偏倚漏斗图

讨 论

临床上治疗女性更年期失眠常以补血养肝、宁心安神为治则。酸枣仁汤由酸枣仁、茯苓、知母、川芎、甘草五味药组成，是医圣张仲景治疗“心肝血虚所致虚烦不得眠”的代表方。方中君药酸枣仁入心、肝二经，养血补肝、宁心安神、滋阴敛汗；川芎辛散，调养肝血而疏理肝气，其与酸枣仁配伍，散中寓收，补中有行，共奏养血调肝之效；茯苓宁心安神配伍川芎起到良好的清利肝胆的作用；知母功效为滋阴清热以除烦；甘草调和诸药，与酸枣仁配伍酸甘化阴，滋养肝阴。上述药物合用具有显著的疏肝养血、宁心安神、清热除烦功效。现代药理学研究表明，酸枣仁汤具有调节5-HT、GABA等神经递质释放的功能，从而发挥镇静催眠和抗焦虑的作用，对更年期失眠可起到良好疗效。

本研究从临床症状改善总有效率、PSQI评分、不良反应发生情况三个指标系统评价了酸枣仁汤组与常规西药治疗组在女性更年期失眠疗效和安全性上的差异。Meta分析结果表明：酸枣仁汤组在提高临床症状改善总有效率和降低PSQI评分方面疗效均优于常规西药治疗组。同时，根据酸枣仁汤组干预措施中是否联合常规西药治疗进行的亚组分析结果亦可证明上述结论。而在不良反应发生情况方面，由于仅4项研究报告了相关内容，报告严重缺乏，无法纳入Meta分析，故本研究选择对不良反应发生情况进行描述性分析。结果显示：常规西药治疗组不良反应发生率明显较酸枣仁汤组多，且程度剧烈，由此可认为酸枣仁汤组安全性更高。同时本次系统评价存在需改进方面：既往相关报道数量较少，造成本研究样本量不足；纳入的各项研究对于方法学的描述不全，和研究间样本量、疗程、以及干预措施因为随证加减带来的差异，对不良反应报道的缺乏，均可能导致偏倚的出现，存在高估上述结果的可能。本研究未能纳入外文文献，使得本研究说服力受限。

综上所述，本研究虽存在局限性，但仍能在一定程度上说明酸枣仁汤治疗女性更年期失眠较常规西药治疗更有优势，应将其考虑作为治疗更年期失眠的常用疗法应用于临床。为更进一步证实酸枣仁汤加减治疗女性更年期失眠的疗效及安全性，应开展样本充足、方法学完善、多中心的研究，为酸枣仁汤加减治疗更年期失眠提供更新、质量更高的循证医学证据。