肾炎1号方联合西药治疗肾病综合征疗效及对患者凝血指标、免疫功能的影响*

蒋春波，於佳炜，林 静，朱云洁，周 岚，张 莉，金伟民

1.南京中医药大学附属苏州市中医医院肾内科(苏州 215009)；2.复旦大学附属中山医院肾内科(上海 200323)

肾病综合征(Nephrotic syndrome,NS)是肾内科常见病、多发病[1]，以大量蛋白尿伴低蛋白血症为主要临床表现[2]。目前西医主要以糖皮质激素、免疫抑制剂为主要治疗手段，然而激素、免疫抑制剂的使用常常会带来机体免疫功能低下易合并感染、骨质疏松、水电解质紊乱等副作用，同时也容易发生激素依赖、抵抗甚至复发等不良反应[3]。肾炎1号方是吴门医派学术传承指导老师金伟民教授针对慢性肾脏病“气虚湿阻”的病机特点所创制，目前已成为苏州市中医医院的院内制剂。我们团队前期研究发现，肾炎1号方能改善阿霉素肾病大鼠的蛋白尿，减轻足细胞损伤[4]。同时，我们在临床中也发现了肾炎1号方联合西药治疗肾病综合征，能提高临床疗效，改善机体免疫功能、凝血指标。

资料与方法

1 一般资料 选取2017年1月至2018年12月在苏州市中医医院门诊或住院诊治的肾病综合征患者共52例，采用随机数字表法进行分组，分为对照组和治疗组。对照组：26例，女10例，男16例；平均年龄(42.18±8.25)岁；平均病程(21.63±8.39)个月。治疗组：26例，女11例，男15例；平均年龄(40.87±9.16)岁；平均病程(24.19±9.52)个月。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。参照《内科学》第三版中肾病综合征的诊断标准[5]：蛋白尿>3.5 g/24 h，低蛋白血症(血清白蛋白<30 g/L)，高脂血症，水肿。中医辨证标准参考《中药新药临床研究指导原则》[6]。气虚湿阻证：主证见乏力腰酸，尿少肢肿，纳差腹胀，舌质淡，体胖大，苔白腻或黄腻，脉细或脉滑数；次证见面色晦暗，肌肤甲错或肢体麻木，甚或有胸腹水，大便溏，舌淡，脉缓或涩滑。病例排除标准：合并有严重心肺功能不全、血液系统疾病、代谢系统疾病者；严重高血压不能控制者；已行透析治疗或其他治疗者；不遵医嘱按时服药者；精神病患者等影响疗效判断的人群；未能按规定接受治疗者；受试过程中出现病情加重或严重不良反应而终止试验者。

2 治疗方法 对照组、治疗组患者均予以基础治疗。基础治疗包括：对症降压、降糖、利水消肿、维持水电解质及酸碱平衡、抗感染等。

2.1 对照组：在基础治疗上，给予西医常规治疗[7]。醋酸泼尼松片1 mg/(kg·d)，晨起顿服，服用8周后逐渐减量，每周减5 mg，疗程为3个月。

2.2 治疗组：在基础治疗及对照组治疗的基础上，加用肾炎1号方治疗。肾炎1号方具体方药如下：党参、百花蛇舌草、石韦、生薏苡仁、车前草、丹参各30 g，苍术、白术、当归、川芎各10 g，茯苓、蜀羊泉、猪苓各15 g，黄芩、益母草各20 g。随证加减：肝气郁结者，加柴胡6 g，川芎、佛手各10 g；痰湿甚者，加制半夏、苏梗各10 g；湿热甚者，加虎杖、六月雪、土茯苓各15 g；瘀血甚者，加三棱、莪术、僵蚕各10 g。所有中药材均购自苏州市中医医院中药房，诸药水煎，1剂/d，温药分服，早晚各1次，两组疗程均为3个月。

3 观察指标 血脂指标：血清总胆固醇(Serum total cholesterol，CHOL)、甘油三酯(Triglyceride，TG)。肾功能指标：尿素氮(BUN)、Scr、Alb、24 h尿蛋白定量(24-hour urlne protein quantification,24 h Upr)。凝血/纤溶指标：纤维蛋白原(Fibrinogen，Fg)、D-二聚体(D-Diner，D-D)。血清免疫学指标：补体C3、补体C4、IgA、IgG、IgM。中医证候量化积分标准：参照《中药新药临床研究指导原则》[6]拟定。乏力腰酸，面肢肿胀，纳差食少，大便溏、夜尿多，舌质淡边有齿痕，苔白腻或黄腻，脉细或脉滑数；分别按症状无、症状轻微、症状明显、症状较重难以忍受记为0分、1分、2分、3分。

4 疗效评价 参照《肾脏病诊断与治疗及疗效标准专题讨论纪要》[7]进行判定。完全缓解：24 h尿蛋白定量≤0.2 g，血Alb≥35 g /L，临床症状或体征基本消失。显著缓解：24 h尿蛋白定量<1 g，35 g /L>血Alb>30 g /L，临床症状或体征明显改善。部分缓解：24 h尿蛋白定量1～3 g，血Alb 有改善，临床症状或体征有改善。无效：24 h尿蛋白及血 Alb无改变，临床症状或体征无改善。总有效=完全缓解+显著缓解+部分缓解。安全性指标:血常规、尿常规、粪常规、肝肾功能、电解质、心电图、不良事件。

结 果

1 两组患者治疗前后血脂、肾功能指标比较 与治疗前相比，两组治疗后24 h Upr、CHOL、TG均下降，两组治疗后血清Alb均上升，差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组治疗后比较，治疗组治疗后24 h Upr、CHOL、TG、Scr均低，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后血脂、肾功能指标比较

2 两组患者治疗前后凝血及纤溶指标比较 与治疗前比较，两组治疗后D-D及Fg均下降，组内比较差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较，治疗组治疗后Fg、D-D水平均更低，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后凝血及纤溶指标比较

3 两组患者治疗前后血清免疫学指标比较 与治疗前比较，对照组治疗后补体C3、C4，及IgA、IgG、IgM组内差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组治疗后补体C3升高，组内差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组治疗后比较，治疗组治疗后补体C3升高明显，组间差异有统计学意义(P<0.05)。补体C4，及IgA、IgG、IgM组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后血清免疫学指标比较(g/L)

4 两组患者治疗前后临床疗效比较 对照组总有效率为76.92%，治疗组总有效率为88.46%，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后临床疗效比较[例(%)]

5 两组患者治疗前后中医证候积分比较 与对照组治疗后比较，治疗组乏力腰酸、面肢肿胀、纳差食少、大便溏夜尿多、舌苔脉象评分均低于对照组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后中医证候积分比较(分)

讨 论

肾病综合征发病机制复杂，目前尚未完全阐明，但普遍认为其是一种免疫介导的炎症反应，与机体免疫功能紊乱密切相关[8-9]。大量蛋白尿是肾病综合征的主要临床表现，在肾病综合征的发展过程中，免疫球蛋白从尿液中大量丢失，使患者机体免疫力下降易合并感染，同时由于治疗过程中糖皮质激素及免疫抑制剂的使用，造成肾病综合征患者的免疫功能进一步降低。因此，肾病综合征患者免疫功能的研究，对探索其发病机制、提高临床疗效以及预后判断具有重要意义。低蛋白血症是肾病综合征的又一主要临床特征，低蛋白血症可导致机体高凝状态发生，易形成微血栓，影响肾脏血供，在肾脏内形成“微癥瘕”，造成管腔阻塞、组织缺氧缺血、纤维组织增生等病理变化，其最终结局是肾脏纤维化的发展，从而促进肾小球局灶性、节段性硬化的发生[10-11]。

肾病综合征，责之于中医学，大多属于“水肿”“肾风”“虚劳”等范畴。大多医家认为，本病病性虚实夹杂，病机主属本虚标实，其中脾肾亏虚为本，湿热瘀毒互结为标，虚实夹杂，造成本病病程缠绵，病情反复难愈。祖国医学认为脾主运化升清，若脾气亏虚，则气机统摄失常，无力固摄精微物质，致其外泄，是为蛋白尿。肾主封藏，若肾气不足，藏精功能失职，此为蛋白尿发生发展的重要原因。吴门医家素来重视“湿邪致病”“久病入络”学说，《临证指南医案》指出：“初为气结在经，久则血伤入络”，《医方考》有云：“下焦之病，责于湿热”，《血证论》则曰：“瘀血化水，亦发水肿是血病而兼水也”。金伟民教授熟读吴门医派典籍，将“湿邪致病”“久病入络”学说运用于肾病综合征治疗领域又多有发挥，正是基于此，创制了肾炎1号方。方中党参、白术、苍术、茯苓健脾益气，燥湿利水，能培补机体正气，强健脾胃运化升清功能，固摄精微物质；生薏苡仁、黄芩、蛇舌草、车前草、石韦、猪苓、蜀羊泉清化三焦湿热，解毒利湿消肿；益母草、丹参、当归、川芎活血利水，养血祛瘀。诸药合用，培土治水，解毒利湿，活血补血，在培补机体正气的同时能荡涤肾络湿毒瘀浊，共奏培本清源之效。现代药理研究表明，健脾益气的党参、白术、茯苓能通过调节血IgG、IgA水平来提高机体的免疫功能[12-14]。黄芩、石韦、蛇舌草、车前草、猪苓有抗炎、抗氧化、增强免疫活性的作用[15-18]；益母草、当归、丹参、川芎能降低血胆固醇，改善肾脏微循环，抗血小板聚集，防止微血栓形成，保护血管内皮细胞，抗肾纤维化等作用[19-21]。

在本研究中，我们发现肾炎1号方能降低肾病综合征患者的纤维蛋白原、D-二聚体水平，提高补体C3的水平，笔者推测与其健脾益肾、解毒利湿、活血补血的功效相关。肾病综合征是免疫介导的炎症反应，机体免疫功能紊乱是其致病的主要原因，如何进行有效的免疫调节阻断其免疫炎症反应是治疗的关键所在。“扶正祛邪”是中医学认识疾病、治疗疾病的特色和优势所在，肾炎1号方主要是以培补机体正气、解毒利湿活血进行组方，体现的正是“扶正祛邪”“培本清源”之意，这与提高机体免疫功能、抗阻炎性反应机理是相通的。在本研究中，我们发现肾炎1号方联合西药治疗能更好地控制蛋白尿、升高血清白蛋白水平、降低血清胆固醇、调节机体体液免疫紊乱、改善患者的高凝状态和临床症状。