重组人红细胞生成素治疗老年髋部骨折围术期贫血效果研究的Meta分析

叶小龙 马遇伯

[摘要] 目的 系统评价重组人红细胞生成素（Recombinant human erythropoietin，rhEPO）对老年髋部骨折围术期失血性贫血的治疗效果。 方法 通过检索重组人红细胞生成素（rhEPO）治疗老年髋部骨折围术期失血性贫血的临床研究文献，收集符合要求的随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT）文献，运用Cochrane系统评价的方法，使用Revmen5.3软件进行Meta分析。 结果 共纳入4篇文献，总计307例老年髋部骨折术后病例，结果显示，重组人红细胞生成素治疗老年髋部骨折围手术期失血性贫血术后输血率较对照组低[总输血率：OR=0.47， 95%CI（0.26，0.83），Z=2.59，P=0.01]，血红蛋白（Hemoglobin，Hb）、红细胞压积（Hematocrit，Hct）均高于对照组[血红蛋白：OR=7.74，95%CI（3.86，11.61），Z=3.91，P<0.0001;红细胞压积：OR=2.95，95%CI（0.69，5.22），Z=2.55，P=0.01]，差异有统计学意义。 结论 重组人红细胞生成素（rhEPO）治疗老年髋部骨折围术期失血性贫血有效。

[关键词] 重组人红细胞生成素;髋部骨折围术期;贫血;随机对照;Meta分析

[中图分类号] R683.4          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）28-0029-05

Meta analysis of the research on the effect of recombinant human erythropoietin on perioperative hemorrhagic anemia in senile hip fracture

YE Xiaolong1   MA Yubo2

1.Mudanjiang Medical University，Mudanjiang   157000，China;2.Department Ⅱ of Orthopedics，Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University， Mudanjiang   157000，China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the therapeutic effect of recombinant human erythropoietin （rhEPO） on perioperative hemorrhagic anemia in senile hip fracture. Methods By searching clinical research literatures of rhEPO in the treatment of perioperative hemorrhagic anemia in senile hip fracture， the literatures of randomized controlled trial （RCT） which meets the requirements were collected， and Meta-analyzed by Cochrane systematic evaluation method and Revmen5.3 software. Results A total of 4 papers covering 307 postoperative cases of senile hip fracture were included. The results showed that the postoperative blood transfusion rate of the cases of perioperative hemorrhagic anemia in senile hip fracture treated by rhEPO was lower than that of the control group（total blood transfusion rate： OR=0.47， 95%CI [0.26， 0.83]， Z=2.59， P=0.01）， and the hemoglobin （Hb） and the hematocrit （Hct） were both superior to those of the control group（Hb： OR=7.74， 95%CI [3.86， 11.61]， Z=3.91， P<0.0001; Hct： OR= 2.95， 95%CI [0.69， 5.22]， Z=2.55， P=0.01）， with statistically significant differences. Conclusion RhEPO is effective in the treatment of perioperative hemorrhagic anemia in senile hip fracture.

[Key words] Recombinant human erythropoietin; Perioperative period of hip fracture; Anemia; Randomized control; Meta analysis

髖部骨折包括“股骨颈骨折”“股骨粗隆间骨折”“髋臼骨折”和“股骨粗隆下骨折”等。95%以上好发于老年人，随着我国人口老龄化的加剧，髋部骨折的患者量也呈增长势头[1]。目前，手术治疗是老年人髋部骨折的首选。针对髋部骨折，临床上较为公认是尽可能采取择期手术而非急诊手术，这一共识有助于完善老年患者术前检查，更好地促进术后恢复[2]。一般，患者在接受手术后显性失血较少，但隐性失血量常较大，易造成贫血，严重影响患者的恢复。Hamid等[3]对204例60岁及以上的髋关节骨折患者进行回顾性分析，结果表明，髋部骨折死亡的发生率为24%，随着年龄的增加，死亡率显著增加。研究表明[4]，髋部骨折后30%～45%的患者其血红蛋白浓度低于正常人群，约10%严重贫血。据统计[5]，1/3至一半的髋部骨折患者需要红细胞输注。最近研究表明[6]，贫血与体弱者和老年人的预后较差有关。重组人红细胞生成素（rhEPO）是在红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）基础上研究出的新型基因工程药品[7]，临床实验已证明这对治疗肾性贫血有显著作用[8]，但对治疗老年髋部骨折围术期失血性贫血的疗效仍存在争议。本研究对所有通过重组人红细胞生成素（rhEPO）治疗老年髋部骨折围术期失血性贫血的随机对照试验进行Meta分析，以评估rhEPO治疗老年髋部骨折围术期失血性贫血的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

（1）主要干预措施为髋部骨折患者在围术期使用rhEPO的临床随机对照分析或临床对照试验;（2）有明确的、公认的贫血改善的临床诊断标准;（3）组间均衡性较好，具有可比性;（4）有较公认的临床疗效评定标准;（5）每组样本量大于20例。

1.2 排除标准

（1）无对照的病例报道;（2）治疗组有进行过药物、其他手术治疗，而对照组无相同处理者;（3）无统计分析的叙述性研究。

1.3 文献检索

检索时间2012～2019年，检索语种为中英文。英文从 PubMed、 EMSASE、Cochrane Library等数据库进行检索，英文检索词为 [Recombinant human erythropoietin or erythropoietin and （hip fracture or femoral trochanteric fracture or femoral trochanteric fracture or femoral neck fracture or acetabular fracture or intertrochanteric fracture）and random and perioperative period and anemia];中文检索词为[重組人促红细胞生成素 or 促红细胞生成素 and （髋部骨折 or 股骨粗隆骨折 or 股骨粗隆下骨折or 股骨颈骨折 or 髋臼骨折 or股骨转子间骨折）and 随机 and 围术期 and 贫血，检索包括中国知网、万方数据库等中文期刊数据库。

1.4 文献质量评价

有5位作者独立评价所有检出的文献，通过初步筛查和二次筛查，完成提取资料工作。从随机方法、随机方法的隐藏、是否盲法、组间均衡性、随访情况等5个方面对文献质量进行评价。然后交叉对比5人评价结果，若5人评价结果一致，则采用该结果;若5人评价结果不一致，则由5人共同讨论，直至得出一致结论。参照改良Jadad评分量表对纳入RCT文献进行质量评价，使用Cochrane风险偏倚评估工具对纳入RCT文献进行偏倚风险评估。

1.5 疗效指标

术后的输血率、血红蛋白（Hb）、红细胞压积（Hct）。

1.6 统计学处理

二分类变量和连续性变量采用比值比（OR）及其95%CI区间表达。使用Revmen5.3软件进行Meta分析。统计学结果显示同质性（P>0.10，I2≤50%），采用固定效应模型进行Meta分析;如结果显示异质性（P≤0.10，I2>50%），即采用随机效应模型进行合并分析。纳入数据无法进行Meta分析时，则使用描述性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果

数据库检索文献共62篇，其余方法获得文献0篇，其中50篇中文文献和12篇英文文献，筛除内容雷同或重复的文献37篇。审核文章标题，阅读文章摘要，初筛文献25篇。再阅览全文，排除不符合纳入标准文献共10篇，再通过精读文献，排除11篇，最后共纳入符合要求的文献4篇[9-12]，均为中文期刊文献。全部为近5年发表，共计307例老年髋部骨折患者病例被纳入此次研究。

2.2 文献基本情况

在纳入的4篇文献中，治疗组单独采用重组人红细胞生成素（rhEPO）治疗老年髋部骨折围手术期失血性贫血有3篇[10-12]，其中1篇[10]促红细胞生成素联合铁剂治疗。对照组2篇[11-12]选择0.9%注射氯化钠溶液作为对照，1篇[10]是单纯给予铁剂作为对照，1篇[9]无特殊说明。

2.3 质量评价和风险评估

纳入的4篇文献中，均提到随机分配，其中3篇分别采用计算机产生的随机序列配对[12]和随机数字表法[9，11]产生的序列，1篇[10]未提及具体随机分配方法。1篇[12]文献通过计算机方法指标达到分配隐藏;在所选取的文献中，均报道组间基线相似性一致且均未提及盲法;研究中均无退出、失访病例。纳入文献的基本特征及质量评价见表1。3篇文献评分<3分，认为文献质量较低，其中一篇文献改良Jadad评分>3分，认为文献质量较高。通过 Cochrane 风险偏倚评估工具评价，结果显示纳入文献的风险主要源自分配隐藏和结局盲法（封三图2）。

2.4 疗效判断指标

4篇文献所提及的诊断标准均有术后血红蛋白对比，其中有2篇[9-10]有术后输血率对比，2篇[9，11]有术后Hct对比。

2.5 重组人红细胞生成素治疗老年髋部骨折围术期贫血效果研究的Meta分析

2.5.1 重组人红细胞生成素治疗老年髋部骨折围术期贫血术后输血率的Meta分析  见图2。图2-1结果显示，总样本量为199例，其中重组人红细胞生成素治疗组92例，输血40例;对照组107例，输血67例。异质性检验结果，I2=0%，P=0.67，采用固定效应模型。OR=0.47，95%CI（0.26，0.83），Z=2.59，P=0.01。表明治疗组较对照组术后输血率低。图2-2漏斗图显示较为对称，表示本研究不存在发表偏倚，结果相对可靠。

2.5.2 重组人红细胞生成素治疗老年髋部骨折围术期贫血术后Hb的Meta分析  见图3。图3-1结果显示，总样本量为307例，采用连续性变量，其中重组人红细胞生成素治疗组146例，对照组161例。异质性检验结果，I2=0%，P=0.79，采用固定效应模型。OR=7.74，95%CI（3.86，11.61），Z=3.91，P<0.0001，表明治疗组较对照组术后Hb明显升高。图3-2漏斗图显示较为对称，表示本研究不存在发表偏倚，结果相对可靠。

2.5.3 重组人红细胞生成素治疗老年髋部骨折围术期贫血术后Hct的Meta分析  见图4。总样本量为140例，采用连续性变量，其中重组人红细胞生成素治疗组70例，对照组70例。异质性检验结果，I2=80%，P=0.03，存在异质性，采用随机效应模型进行合并。OR=2.95，95%CI（0.69，5.22），Z=2.55，P=0.01，表明治疗组较对照组术后Hct明显升高。

3 讨论

本研究旨在检索近5年的所有用重组人红细胞生成素治疗老年髋部骨折围术期失血性贫血效果的对照研究的中英文文献，共获得符合条件的文献4篇，纳入此次Meta分析研究。纳入的研究中基本未提及盲法，但样本采用随机方法及基线一致，不易导致实施偏倚，所以风险较低。如果结局不采用盲法评价，则易造成测量偏倚结果。其中1篇[10]是治疗组促红细胞生成素合并铁剂对比对照组单独合并铁剂进行研究。此外，在术后Hct的比较中，出现异质性，采用随机效应模型进行合并，这可能与数据样本量较少，且诊断与疗效标准不统一有关，所以在纳入的数据合成分析中存在的偏倚可能性较大，对研究结果的真实性可能会造成影响。此外，本次分析文献覆盖率较低，样本量相对不足，各种标准不是完全统一，可能存在一定的误差率;且纳入分析的文献仅为4篇，发表的刊物较少涉及Ⅰ级杂志，可信度也可能存在一定影响。总之，本研究纳入样本量和结果指标较少，在强有力的证据提供上难免不足，还需要进行多样本、多中心、多结果指标的RCT临床试验研究以进一步验证。

促红细胞生成素受体（Erythropoietin receptor，EPOR）是细胞因子受体家族的一个成员。目前，研究表明，rhEPO由于其独特的糖基化成分，仅对哺乳动物的贫血起治疗作用。仅对促红细胞生成素（EPO）和EPOR之间的相互作用是红细胞产生和成熟的重要机制，从而导致造血系统的激活[13]。Zhang等[14]通过2000年1月～2012年1月对1330例髋部骨折患者进行至少两年的随访发现，住院贫血的危险因素随诊断的时间点不同而不同。近几年的研究证实[15]，术后贫血几乎不能引发内源性EPO的增长，从而使红细胞生成延迟，进一步加重贫血症状。若想提升Hb含量和提高Hct水平，迅速纠正红细胞数目，这便是使用外源性rhEPO的重要性。髋部骨折的患者在围术期使用rhEPO后对改善贫血从而进一步缩短髋关节患者术后的康复时间、加速康复愈合进度，在改善患者生活、生存质量方面起着重要作用[16]。但髋部骨折后的紅细胞输注可能不会改善术后康复结果的作用还需要进一步进行科学论证，rhEPO结合铁剂改善髋部骨折术后康复也需要进一步阐明[17]。

rhEPO常规配合铁剂[18]能明显改善老年患者髋部骨折围术期失血性贫血症状，在临床上也逐渐采纳推广[19]。研究报道[20]，通过对9例血液透析的患者进行两年的rhEPO治疗及随访，无论长效rhEPO还是短效rhEPO，在治疗过程中均有赖于铁蛋白发挥效应。在相关临床证据充分的前提下，如何保证临床上运用的利弊为基础的综合使用价值，还需要进一步探究与试验，为了其在临床上的运用得到进一步的普及，以长远的治疗效果从而开辟更为安全的运用前景[21]，设计指标更为详细的临床RCT试验，进一步完善临床试验的设计进展。

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（收稿日期：2020-05-13）