左西孟旦与硝酸甘油用于冠状动脉旁路移植术中的对比研究Δ

叶晓云，王喜丹，李 蓉,王 雪，高 珩

(1.西安交通大学医学院第一附属医院药剂科，陕西 西安710061； 2.西安交通大学医学院第一附属医院心血管外科，陕西 西安 710061)

心肌功能不全是体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)心脏直视手术后的常见并发症，是由缺血和再灌注损伤介导的。心脏冷停搏液可保护心肌，可通过引起心脏机械性舒张停止和减少心肌耗氧量来防止心肌缺血。但许多患者在脱离CPB期间或术后在重症监护室(intensive care unit，ICU)仍会出现心肌功能障碍，需要药物或机械循环支持治疗[1-2]。左西孟旦是钙敏化剂，广泛用于冠状动脉血运重建术的左心室功能不良和急性心力衰竭的治疗[3]。左西孟旦具有正性肌力和抗惊厥作用，其介导的是收缩蛋白的钙致敏作用，在三磷酸腺苷敏感性钾通道(adenosine triphosphate sensitive potassium，K-ATP)中，左西孟旦具有血管舒张和抗缺血特性。K-ATP通道是心肌保护的调节中枢。硝酸甘油在接受冠状动脉血管重建手术患者中长期使用的疗效较好[4-5]。但硝酸甘油的过敏反应过快，长期作为输液使用时，其效果无法预测。同时，许多患者在术后即刻需要进行肌力支持治疗[6]。因此，本研究的目的是比较左西孟旦与硝酸甘油治疗对冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)患者临床预后、血液动力学指标和心肌损伤生化标志物的影响。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2019年3月至2020年2月于西安交通大学医学院第一附属医院进行CABG手术治疗的158例患者。纳入标准：(1)患者年龄>18岁；(2)有CABG手术指征；(3)美国麻醉师协会(American society of anesthesiologists，ASA)分级为Ⅱ级或Ⅲ级；(4)患者左心室射血分数(LVEF)正常(LVEF>50%)。排除标准：心力衰竭、不稳定心绞痛、瓣膜性心脏病、采用磺酰脲类药物治疗的糖尿病、肾功能不全、肝功能异常、慢性阻塞性肺疾病、既往CABG史或近1个月内发生心肌梗死的患者。本研究经过医院伦理委员会的批准同意，患者或家属均签署了知情同意书。根据随机数字表法将患者分为左西孟旦组(n=79)与硝酸甘油组(n=79)。两组患者基线资料、LVEF、CPB持续时间、主动脉阻断(aortic cross clamp，ACC)持续时间和搭桥支数等指标的均衡性较高，具有可比性，见表1。

表1 两组患者基线资料和外科手术指标水平比较Tab 1 Comparison of baseline demographics and surgical indicators between two groups

1.2 方法

皮肤切开前，左西孟旦组患者采用左西孟旦注射液(规格：5 ml∶12.5 mg)静脉输注治疗，首先以初始负荷剂量10 μg/(kg·min)输注60 min，后以剂量0.1 μg/(kg·min)持续泵入23 h。硝酸甘油组患者以10 μg/(kg·min)输注硝酸甘油注射液(规格：1 ml∶5 mg)，并持续泵入24 h。在左西孟旦和硝酸甘油输注过程中密切监测患者的血压，并根据血压变化调整输注速度。

1.3 观察指标与疗效评定标准

对患者进行30 d的随访，随访方式为门诊随访与电话随访。比较两组患者预后指标、术后不良心血管事件/并发症发生情况的差异。预后指标包括：30 d内死亡情况、机械通气时间、ICU住院时间和总住院时间。在用药前(T1)，用药6 h(T2)、12 h(T3)和24 h(T4)时检测并比较两组患者的血流动力学指标、N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平，采用免疫分析法检测患者NT-proBNP水平。血流动力学指标包括心率(HR)、平均动脉压(MAP)、心脏指数(CI)、体循环阻力(SVR)及肺毛细血管楔压(PCWP)，采用脉搏指数连续心排量监测仪进行检测。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者预后指标比较

左西孟旦组患者机械通气时间、ICU住院时间较硝酸甘油组明显缩短，差异均有统计学意义(P<0.05)；但两组患者总住院时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者均未在30 d内死亡，见表2。

表2 两组患者预后指标比较Tab 2 Comparison of prognostic indicators between two groups

2.2 两组患者不同时间血流动力学指标水平比较

T1时，左西孟旦组与硝酸甘油组患者的基线血流动力学指标(HR、MAP、CI、SVR及PCWP)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与硝酸甘油组比较，左西孟旦组患者T2、T3及T4时HR明显降低，T2、T3及T4时CI明显升高，T2、T3时SVR明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；但两组患者在T2、T3及T4时MAP、PCWP比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者不同时间血流动力学指标水平比较Tab 3 Comparison of hemodynamic indicators between two groups at different

2.3 两组患者不同时间NT-proBNP水平比较

左西孟旦组与硝酸甘油组患者T1时NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义(P=0.556)。随时间进展，左西孟旦组(P<0.001)、硝酸甘油组(P<0.001)患者NT-proBNP水平均较T1时明显升高，其中左西孟旦组患者T3、T4时NT-proBNP水平较本组T1时明显升高(P均<0.05)，硝酸甘油组患者T2、T3及T4时NT-proBNP水平较本组T1时明显升高(P均<0.05)，上述差异均有统计学意义。在T2(P<0.001)、T3(P<0.001)及T4(P<0.001)时，左西孟旦组患者NT-proBNP水平均较硝酸甘油组明显降低，差异有统计学意义，见表4、图1。

表4 两组患者不同时间NT-proBNP水平比较Tab 4 Comparison of NT-proBNP levels between two groups at different pg/ml)

与本组T1比较，*P<0.05 vs. the same group at T1, *P<0.05图1 两组患者不同时间NT-proBNP水平比较Fig 1 Comparison of NT-proBNP levels between two groups at different times

2.4 两组患者不良心血管事件/并发症发生情况比较

两组患者均无术后不良心血管事件/并发症发生，如心肌梗死、危及生命的心律失常、肺水肿和严重的神经功能缺损等。两组患者均不需要进行主动脉内球囊反搏治疗。

3 讨论

本研究比较了左西孟旦与硝酸甘油对CABG患者临床预后、血液动力学指标和心肌损伤生化标志物的影响。结果表明，与硝酸甘油组比较，左西孟旦组患者T2、T3及T4时HR显著降低，CI显著升高，T2、T3时SVR显著降低；左西孟旦组患者机械通气时间、ICU住院时间较硝酸甘油组显著缩短。在T2、T3及T4时，左西孟旦组患者NT-proBNP水平均较硝酸甘油组显著降低。以上结果提示，早期持续输注左西孟旦可改善CABG患者的血流动力学指标，缩短机械通气时间和ICU住院时间。

尽管采用了先进的心脏保护治疗策略，心脏手术后患者仍会出现不同程度的心肌顿抑，这可能导致术后心肌功能障碍。心肌顿抑是指通过再灌注挽救的心肌缺血后的长期收缩功能障碍[7]。研究结果表明，心肌血运重建后最初几小时的收缩功能障碍，通常会在24～48 h内自发消除[8]。由于心肌功能需要改善，故选择正性肌力药物进行血流动力学支持。与常用的心肌收缩力增强剂不同，左西孟旦主要通过增强心肌收缩蛋白对钙的敏感性而不增加其细胞内浓度来改善心肌收缩性，这种作用不会导致心肌耗氧量增加[9-10]。左西孟旦通过直接与肌钙蛋白C结合来增加肌钙蛋白C对钙的亲和力。该药不会提高心肌耗氧量与细胞内钙负荷，也不会造成心肌舒张功能损害和舒张期延长，是优秀的护心、强心药。左西孟旦可引起血管扩张，这可归因于K+-ATP通道的激活和对钙的敏感性降低。冠状动脉血流量增加，冠状动脉血管阻力降低[11-12]。

研究结果表明，早期使用左西孟旦可开放平滑肌细胞中K+-ATP通道并扩张血管，进而保护心肌细胞免受损伤。线粒体K+-ATP通道的开放可保护心脏免受缺血再灌注损伤，可减少心肌梗死面积，提高顿抑心肌的恢复[13-14]。左西孟旦的临床应用效果证明其可以改善左心室衰竭时的心脏功能[15-16]。

本研究结果表明，早期使用左西孟旦对非体外循环冠状动脉搭桥患者的益处在于改善血流动力学并维持稳定的NT-proBNP水平，缩短ICU住院时间。高春艳等[17]探讨了左西孟旦对瓣膜置换术患者NT-proBNP水平和ICU住院时间的影响，结果表明，左西孟旦治疗组患者术后3 d的NT-proBNP水平明显低于对照组，ICU住院时间明显短于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，与本研究结果相似。左西孟旦引起的CI升高可能是SVR降低和心肌收缩力适度增加共同作用的结果。左西孟旦起效快，消除半衰期短，仅为1 h，但其活性代谢物OR-1896消除半衰期较长，为70～80 h，作用持久；24 h输注后，药物的有效性可维持长达9 d[18]。该优点及较低的致心律失常特性使其优于其他传统的肌动蛋白，这种效应可能与抗炎和抗凋亡特性有关。

硝酸甘油是冠状动脉血管扩张剂，具有降压作用，术后早期应用具有优势；可防止左乳内动脉痉挛，并有助于患者在终止CPB前均匀复温[19-20]。但本研究结果表明，在接受非体外循环冠状动脉搭桥术的患者中，硝酸甘油的疗效不如左西孟旦。NT-proBNP是冠心病风险分层的生化标志物之一。在CPB下进行CABG时，NT-proBNP能可靠地检测患者的收缩和舒张功能情况[21]。左西孟旦组患者NT-proBNP水平升高幅度较小，可见左西孟旦对心肌收缩和舒张功能的影响较小，这与其可改善血流动力学参数(如CI升高和SVR降低)有关。

综上所述，早期持续输注左西孟旦可改善行CABG术患者的血流动力学指标和NT-proBNP水平，缩短机械通气时间和ICU住院时间。