α-硫辛酸联合丁苯酞治疗急性脑梗死合并2型糖尿病的疗效

张小燕

（浙江新安国际医院，浙江 嘉兴314031）

目前，针对糖尿病及其并发症进行抗氧化治疗已经成为全球热点。2型糖尿病患者糖代谢紊乱，脑内氧化应激水平较高，可进一步加重急性脑梗死[1]。丁苯酞是新开发的人工合成药，具有神经保护功能，在多个脑梗死治疗环节中均有确定的疗效[2]；α-硫辛酸是一种强抗氧化剂，动物实验已证实其对脑缺血具有较好的疗效[3]。本研究以急性脑梗死合并2型糖尿病患者为研究对象，探讨α-硫辛酸联合丁苯酞对其治疗效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年8月-2019年12月本院急性脑梗死合并2型糖尿病患者172例。纳入标准：（1）年龄＞18 岁；（2）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》中的相关诊断标准[4]；发病48小时内有头部MR或CT证实；（3）符合1999年WHO糖尿病诊断标准中2型糖尿病的诊断标准。排除标准：（1）陈旧性脑梗死或脑出血；（2）病情危重或伴严重心、肝、肾功能不全者；（3）严重感染或肿瘤。采用随机数字表法将172例分为对照组、丁苯酞组、α-硫辛酸组和联合组，每组43例。四组在性别、年龄、血糖、血脂水平等差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表 1。本研究获医院伦理委员会审批通过，且患者知情同意。

1.2 方法 对照组常规采用抗血小板聚集、控制血压、降脂降糖以及改善微循环的方法；丁苯酞组在对照组的基础上使用丁苯酞氯化钠注射液（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041），每次100mL，1次/d，连续治疗14天。α-硫辛酸组在对照组基础上增加α-硫辛酸注射液 （德国史达德大药厂，国药准字J20090105）0.6g加入0.9%氯化钠溶液250mL静脉滴注，1次/d，连续治疗14天。联合组联合使用丁苯酞氯化钠注射液和α-硫辛酸注射液，方法和剂量同丁苯酞组和α-硫辛酸组，连续用药14天。

表1 四组一般资料比较（±s）

表1 四组一般资料比较（±s）

组别 n 男/女 年龄（岁） 空腹血糖（mmol/L） 糖化血红蛋白（%） 甘油三酯（mmol/L） 胆固醇（mmol/L）对照组 43 19/24 68.2±10.1 8.96±3.15 8.09±1.61 2.16±0.67 5.04±1.52丁苯酞组 43 21/22 69.5±10.5 9.52±3.34 7.94±1.59 2.29±0.79 4.91±1.49 α-硫辛酸组 43 20/23 68.4±10.2 9.12±3.18 8.12±1.63 2.21±0.68 5.01±1.51联合组 43 19/24 68.8±10.4 9.34±3.25 8.03±1.60 2.27±0.70 5.15±1.61

1.3 观察指标 （1）疗效与不良反应。入院前后行美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS），采用疗效指数进行评价，疗效指数=（治疗前NIHSS得分-治疗后 NIHSS得分）/治疗前 NIHSS得分×100%。疗效指数＞91%～100%为治愈，＞46%～91%为显效，＞17%～46%为有效，≤17%为无效。总有效=治愈+显效+有效；记录患者治疗期间出现的恶心、抽搐、复视、腹部不适、皮疹、紫癜及精神症状等反应。（2）氧化应激与炎性因子检测。治疗前后分别抽取受检者清晨空腹静脉血5mL，静置离心后将分离的血清置于-80℃冰箱保存备用。采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定患者 8-羟基脱氧鸟苷酸（8-OHDG）、丙二醛（MDA）、IL-6、TNF-α、超敏 C 反应蛋白（hs-CRP）水平。MDA试剂盒购自武汉默沙克生物科技有限公司，其余试剂盒购自上海酶联生物有限公司。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0进行统计学分析，计量资料用（±s）表示，采用方差分析，组间两两比较采用Bonferroni法；计数资料用百分率表示，并采用χ2检验。

2 结果

2.1 疗效与不良反应 联合组总有效率（95.35%）显著高于对照组（67.44%）、丁苯酞组（76.74%）和 α-硫辛酸组（81.39%），差异均有统计学意义（P＜0.01）；丁苯酞组、α-硫辛酸组疗效均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；丁苯酞组和α-硫辛酸组疗效接近，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表2。治疗期间，四组均未出现严重不良反应。

表2 四组临床疗效比较[n（%）]

2.2 氧化应激水平与炎性因子 治疗前，四组8-OHDG、MDA 水平差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，四组8-OHDG、MDA较治疗前均下降，其中联合组下降更明显，差异均有统计学意义（P＜0.01），详见表3。治疗前，四组hs-CRP、IL-6和TNF-α水平差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，四组 hs-CRP、IL-6和TNF-α水平均出现下降，其中联合组下降更加明显，差异均有统计学意义（P＜0.01），详见表4。

表3 四组治疗前后氧化应激水平比较（±s）

表3 四组治疗前后氧化应激水平比较（±s）

与治疗前比较 *P＜0.05，与对照组比较▲P＜0.05，与联合组比较△△P＜0.01

8-OHDG（pg/mL) MDA（nmoL/L）组别 n images/BZ_26_1855_2617_1874_2664.png治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 43 0.97±0.37 0.82±0.34*△△ 5.21±1.54 4.47±1.31*△△丁苯酞组 43 0.99±0.39 0.76±0.31*△△ 5.19±1.53 4.27±1.30*▲△△α-硫辛酸组 43 0.98±0.38 0.76±0.31*△△ 5.23±1.56 4.17±1.28*▲△△联合组 43 0.96±0.36 0.52±0.21* 5.16±1.53 3.02±1.12*

表4 四组治疗前后炎性因子水平比较（±s）

表4 四组治疗前后炎性因子水平比较（±s）

与治疗前比较 *P＜0.05，与对照组比较▲P＜0.05，与联合组比较△△P＜0.01

hs-CRP（mg/L) IL-6（ng/L） TNF-α（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 43 12.49±3.60 7.76±3.22*△△ 9.91±3.05 7.25±2.37*△△ 59.95±13.26 48.82±10.88*△△丁苯酞组 43 12.54±3.57 5.73±3.09*▲△△ 9.83±2.93 6.16±2.14*▲△△ 58.92±13.09 40.51±10.41*▲△△α-硫辛酸组 43 12.68±3.64 5.81±3.02*▲△△ 9.86±2.98 5.62±2.15*▲△△ 58.82±13.20 41.73±10.36*▲△△联合组 43 12.37±3.49 3.24±1.51* 9.92±3.13 3.57±1.64* 58.71±13.03 30.54±10.15*组别 n images/BZ_27_1158_505_1186_562.pngimages/BZ_27_1695_505_1723_562.png

3 讨论

糖尿病患者长期高血糖状态会导致包括神经系统在内的多系统慢性功能障碍和损伤。因此，针对急性脑梗死合并2型糖尿病的治疗较单纯急性脑梗死更复杂。临床上对急性脑梗死的常用治疗措施是溶栓、稳定斑块、抗血小板聚集、建立侧支循环、清除脑部自由基等。

丁苯酞是我国新近开发合成的一种消旋体药物，其结构与左旋芹菜甲素相同，具有增加缺血区毛细血管数量、改善脑区缺血部位血流量和微循环、减轻脑水肿、缩小脑缺血梗死面积以及抗血小板聚集、抑制神经细胞凋亡等作用[5]。但其抗脑缺血作用能否使急性脑梗死合并2型糖尿病患者同样获益，目前尚无可靠的研究。

氧化应激是糖尿病及其相关并发症的主要病理机制，也是急性脑梗死脑部损伤的重要病理机制。因此，针对急性脑梗死合并2型糖尿病患者开展抗氧化治疗可能会取得较好的效果。α-硫辛酸是目前最强的一种抗氧化剂，可通过多种途径发挥抗氧化功能：（1）通过抑制糖基化产物直接清除氧自由基；（2）再生细胞内外其他抗氧化物质，减少氧化反应的种类；（3）使其他内源性的抗氧物质恢复抗氧化能力。α-硫辛酸目前在预防和延缓糖尿病相关并发症的方面应用较广泛、成效较明确，但其抗氧化作用对脑缺血损伤的治疗意义和机制尚缺乏证据。α-硫辛酸具有脂溶性和水溶性双重特性，这一特性使其可以穿透血脑屏障而发挥作用，从而使治疗急性脑梗死成为可能。此外，动物实验证实[6]，可以通过减少脑缺血体积，升高脑缺血再灌注后超氧化物歧化酶的活力来抑制脑缺血再灌注引起的神经细胞凋亡，起到保护神经功能的作用。

本研究结果显示，丁苯酞组和α-硫辛酸组疗效接近（P＞0.05），但联合组总有效率（95.35%）显著高于丁苯酞组（76.74%）和α-硫辛酸组（81.39%）（均P＜0.05），说明丁苯酞和α-硫辛酸在治疗中发挥了协同作用，联合用药比单一用药疗效更明显。动物实验结果显示，丁苯酞可能通过降低花生四烯酸含量来提高脑血管内皮NO和PGI2的水平，起到抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性的作用[7]，其在患者体内可能与α-硫辛酸的抗氧化作用发生了叠加，使联合用药患者体内氧化应激水平下降更加明显。本文显示，与对照组、丁苯酞组和α-硫辛酸组相比，治疗后联合组8-OHDG、MDA反应氧化应激的指标水平更低（P＜0.01）。

hs-CRP是临床上常用的炎性因子，升高意味着炎症反应的加重；TNF-α和IL-6则可以通过激活中性粒细胞等炎性细胞加重血管的炎症反应和脑缺血缺氧程度，促使氧自由基的释放，损伤神经元[8]。本文结果显示，与对照组比较，丁苯酞组和α-硫辛酸组的hs-CRP、IL-6和TNF-α水平均下降，提示两者均具有降低炎症水平的作用，这与宋晓明等[9]发现“丁苯酞序贯治疗可以明显降低急性进展性脑梗死患者IL-6和TNF-α炎性因子水平”的结论一致。Cinteza等[10]研究结果显示，α-硫辛酸可以增高血液中对氧磷酶-1活性，减少血液中IL-1和IL-6等炎性因子水平。联合组hs-CRP、IL-6和TNF-α水平较丁苯酞组和α-硫辛酸组低 （P＜0.01），提示联合用药对患者的炎症抑制最显著。

α-硫辛酸联合丁苯酞比两者的单一用药更能提高急性脑梗死合并2型糖尿病患者的疗效，更能抑制患者氧化应激反应并降低患者炎症反应，值得临床推广应用。