肿瘤药物靶向治疗的最新进展综述

刘晓艳，万红才，徐作刚，任永奇 ，李沛琴

（1.黔南布依族苗族自治州检验检测院，贵州 都匀 558000；2.黔南州食品药品检验所，贵州 都匀 558000；3.黔南州人民医院，贵州 都匀 558000）

1 概 述

在当前社会中，肿瘤的发病率较高，尤其恶性肿瘤已经严重威胁到人类的生命安全；据有关研究统计，目前全球大约有15%的人死于恶性肿瘤，仅仅在我国，恶性肿瘤的致死率超过60%。伴随着肿瘤生物学分子的研究深入，人们普遍对肿瘤的发生及发展的分子机制有了明确的理解与认知，其实这种肿瘤的药物治疗也是给从事这方面的专业人员提供了新的模式，就是根据我们已知的肿瘤变化中涉及的异常分子和基因进行对特定分子研制和设计，从而找到基因的靶点的药物，避开正常细胞选择杀死肿瘤变异细胞，此类治疗方法在医学界称为肿瘤药物靶向治疗[1]。在治疗方面，目前靶向药物可以有效抑制肿瘤细胞生长，同时也能预防肿瘤细胞转移，通常在与化疗联合应用时，表现出极佳治疗效果，并且用药相对安全[2-4]。因此，从理论上来讲，通过靶向药物可以将恶性肿瘤逐渐转化为慢性疾病，控制其进一步恶化，由此可见，靶向药物在抗肿瘤中的重要性。

2 肿瘤靶向药物的分类和特性

肿瘤细胞的单克隆抗体（简称为单抗），这些在表层面抗原大部分活主要存在于肿瘤的细胞内而并未存在人体正常的细胞中，所有的与肿瘤有关系的抗原都可以作为特异性抗体需要进行结合的靶点。所以肿瘤细胞单抗分为几类：（1）抗肿瘤的单抗药物：此类肿瘤药物能与肿瘤细胞进行结合，通过最直接的方式抗原-抗体反应令细胞失去活性并致其死亡，例如抗血管内部皮生成的因子（V EGF）经过重组人源化形成的单抗Av astin（Bev acizumab）、抗CD20 嵌合性抗体 Ritux an等；（2）抗肿瘤的单抗偶联物：以肿瘤细胞的单克隆抗体作为载体，进行对免疫毒素、放射性核素、以及细胞毒素发生偶联，从而构成了肿瘤细胞的单克隆抗体偶联物，通过肿瘤细胞的单克隆抗体结合到人体变异的肿瘤细胞上，利用免疫毒素、放射性核素以及细胞毒素进行对细胞的杀伤。

能够抑制肿瘤细胞无限增殖靶向药物，所有的肿瘤细胞都会不受任何控制地增殖，这是因为肿瘤细胞具有非常高的活化性，这种状态下的肿瘤细胞的生长、分裂和增殖的速度是非常快的所以不受控。针对这种活性的药物叫做制止肿瘤细胞无限增值靶向的药物，这种的药物的特点性就是可以作用于一些特定的靶点和一些生物细胞，如果这些特定的靶点和生物细胞通道失去活力时，就是会让肿瘤细胞这种癌变的过程越来越慢直到终止。这种抑制肿瘤细胞无限增殖靶向药物目前有乳腺癌、肺癌、结直肠癌和前列腺癌中的激素治疗药物。

3 肿瘤靶向药物的理想肿瘤靶点

部分的肿瘤靶点具有以下特点：1、它具有表现型为恶性的非正常重要的大分子；2、在我们身体中的所有重要组织器官中通常是没有明显的存在状态难以分辨及表达；3、有一定的生物性及关联性；4、可以在临床中的取样标本进行多次测试及检测；5、它与临床得到的结论有很明显的关联性。如果我们所标记的靶点受到了抑制，就可以准确的判定这类药物对此类肿瘤具有抑制的意义，如果未能靶点未能受到抑制，则可以判定这类药物对此类肿瘤无效。

4 最新肿瘤靶向治疗药物选择性的小分子药物靶向治疗

我们提到的分子的靶向药物治疗就是在基于细胞的这种分子上，我们已经已经找到了可以针对的导致癌症的标记（蛋白分子或基因片段）来进行研发和制造对应的靶向治疗的药物，让此类该靶向治疗药物在诸如人体后悔特定的去选择肿瘤部位对其攻陷并且进行作用，让癌变的细胞失去活性并死亡，这种肿瘤靶向药物并不能伤害到癌变细胞附近的正常细胞组织，所以这种靶向药物我们总称为“定位炸弹”，并且这种方法已经逐渐的变成了治疗肿瘤的一种潮流趋势。这种方法跟我们平时所见的吃一些化疗类的药物比较优势尽显，这种靶向药物的毒副作用比一般的要小，并且可选性高，相对来说更可靠、也可以进行喂服等诸多优点，药效特点根据每个人的自身状况的差异，所以其疗效也会存在一定的不同。所以，在治疗肿瘤疾病之前，应该对患病患者进行治疗之前身体检测看看是否真的适合分子的靶向药物治疗。所以，癌症的个别化的判断与分子的靶向药物治疗在我们这个医术卓越的时代为我们人类在此时此刻提供了莫大的帮助。

5 组蛋白去乙酰化酶Sirtuin开发与研究

组蛋白去乙酰化酶（又称Sirtuin）是我国至今为止探究的较为深入和广泛目前研究最为广泛的组蛋白翻译并且修饰之一，在对染色质进行重塑和基因的表现调控的各个领域展现及其重要的作用，这类修饰在人体中受到组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶的高度动态调控。Sirtuin还能够催化更多的非Sirtuin还的去乙酰化，同时参加更多生命的调整，其中有四类组蛋白去乙酰化酶进行的研究对比，对其中的分类的依据、结构与功能特点进行研究。

组蛋白去乙酰化酶在动物体内修饰与癌症的形成关系密切，一般的情况下在肿瘤细胞内组蛋白去乙酞化酶全都会以高质量进行表现，因此临床会将以此为根据去研制开发很多去乙酞化酶的抑制剂去成为能够抑制肿瘤的抑制剂。与此相对来说对于植物的组蛋白乙酞化的类似的研发探究不如在酵母和动物中研发的深入。1992 年 著名医学专家Alan Wolffe 在研究中发现组蛋白的N端最后节点的乙酰化修饰对于转录因子和DNA的反应结合相当有利，然后村警了金银的转录。Allis 这位医学专家在1995 年发现并确定了首批蛋白乙酰转移酶。本次的研究更加快组蛋白去乙酰化酶Sirtuin了研究进展。

6 靶向抗肿瘤药物的研究展望

从当前对于抗肿瘤药物的研发来看，传统的细胞毒类药物已逐渐被淘汰，整体的研究方向已转移到靶向抗肿瘤药物中，例如以肿瘤细胞分化增殖相关的关键酶为靶点。从整体的药物应用来看，虽然靶向抗肿瘤药物克服了诸多缺点，但是仍然存在不足，有待完善，比如肿瘤新生血管生成抑制剂，虽然的确在血管形成中起到良好的抑制作用，但需要考虑到的实际情况是肿瘤在发生时便已经开始血管形成，虽然抑制新生血管可以在极大程度上降低肿瘤扩散，但是难以完全杀灭不依赖血管生长的肿瘤细胞，同样抑制后的肿瘤还可能出现复发[7]。诸如此类问题在靶向抗肿瘤药物中存在的较多，因此在今后的研发中，需要尽最大可能克服这些不良反应，使药效得到最大发挥。

7 结 语

随着普遍的治疗肿瘤药物进入了医学平台，我们对肿瘤这种不可抗力的人体病理进行逐渐深入的研究，靶向药物及靶向治疗方案重新带给了医学界比较好的未来前景。在我们现有的医学领域中已经通过 CFDA 进行的审核批准的靶向药物是远远小于进行 FDA 批准的靶向药物，但是目前的状况来看已经有越来越多的靶向药物通了CFDA的审核批准，同时又更多的靶向药已经划分到了我国的医保。截止到2018年年底，在国家的医保目录中已经有大约20种靶向药划分在其中，仅仅在2018 年就已经有16种靶向药从划分变更成为了医保药物。靶向药研制的速度已经有了明显的增加，我们国家自行组织研究的靶向药同时在临床方便取得了巨大的效果。在今后的日子里会有越来越多的靶向药投入到中国市场，为那些已经得了癌症的患者找到新的方向。与此同时，我们一定要明白靶向信号通路抑制剂只能在此信号的通路大面积触发的肿瘤里才能后展示出出色的效果，然而靶向药物的一些副作用也不容小觑，所以我们需要进行诸多必要的临床研究也是能够表现出这种药物的效果是必要的。参加靶向药物的研发也应该请临床药师进行参加，尤其是那些不在说明书上的一些使用方法的靶向药物的不良检测，这对合理用药和用药安全起到了十分重要的作用。