郭志华,张美星,李 艺,田煜坤,于占彪
(1.河北大学,河北 保定 071000; 2.河北大学附属医院 重症医学科,河北 保定 071000)
积极控制感染源同时应用抗生素成为临床治疗感染的常用选择。然而,抗生素并非对所有感染菌均有效,降钙素原(PCT)作为一个较大程度上代表细菌感染指标,似乎给医学界带来了曙光。当感染被宿主免疫系统或抗生素治疗主导时,循环中的PCT会快速下降。PCT水平与血培养阳性的可能性[1]和感染严重程度相关。一个关于12个国家26项的随机试验分析了6 708例呼吸道感染患者,PCT指导抗生素使用与低抗生素使用率、低抗生素相关不良反应以及高生存率有关[2]。目前,PCT用于感染的研究众多,但不是预测及判断感染的唯一指标。PCT可鉴别病毒感染、真菌感染。PCT有其局限性,它可以在非感染性疾病中升高,也可以在感染性疾病中保持较低水平。但这种局限性不能限制PCT作为一个非常好的指标,结合PCT生理和动力学特点,换一个角度仍可发现其宝贵的临床价值。
在健康个体中PCT几乎完全在甲状腺C细胞内产生,是降钙素的116个氨基酸前体肽,从mRNA翻译后,经酶切成较小的肽段,最终生成32个成熟的氨基酸。由于PCT在进入循环之前转化为降钙素,正常人血清PCT水平就会非常低(<0.02 ng/ml)。PCT的合成在细菌感染时增多,而在病毒感染时减低。细菌感染时,非甲状腺组织(肝脏、脾脏、肾脏、脂肪细胞、胰腺、结肠、大脑、肺脏、脂肪细胞和肌肉)会通过其他途径产生PCT。而这些组织缺乏将PCT转化为降钙素所必需的途径,血清PCT就会升高。在炎症反应过程中,PCT值根据两种不同的机制而增加:第一种是由脂多糖或病原体释放的其他产物直接诱导;第二种是由多种炎症反应的介质间接诱导。正常人PCT低于0.1 ng/ml,细菌感染时PCT在2~6小时内迅速升高,6~24小时达峰值,其半衰期约为24小时[3]。在微生物感染和各种形式炎症中,PCT最高可达数千倍,在不同疾病进程中PCT也不断变化。
从PCT的生理和动力学特点可见PCT与感染的关系密不可分,随着各种检测技术和治疗措施不断成熟,PCT多用于诊断细菌感染,鉴别病毒感染,也越来越多地用于对比真菌感染。
2.1PCT与细菌感染 病毒感染时PCT不会升高,细菌感染可显著升高,这使PCT广泛用于区分细菌感染和非细菌感染, PCT也可判断细菌感染的类型和感染部位。Thomas-Rüddel等[4]发现革兰阴性菌血症与念珠菌血症相比,PCT明显升高(P<0.001),曲线下面积为0.72(95%CI0.71-0.74),最佳截断值为10 ng/ml(敏感性69%,特异性35%),PCT可用于预测革兰阴性菌血症,最近的一项meta分析[5]也支持这一结论。有意思的是,Thomas-Rüddel等的研究还发现感染部位与PCT浓度独立相关,尿路感染的PCT最高,其次为腹部感染,呼吸道感染的PCT最低(P<0.001)。这可能与菌血症患者体内细菌负荷量有关。这对于判断不明原因感染灶的或许是一个新的指标。
PCT的检测不能局限于血液,有研究发现脑脊液中PCT可能是诊断颅内感染良好指标[6]。这给了我们新的启示,不同体液中PCT水平是否能够判断最准确的感染部位,这需要更多研究证实。
2.2PCT与真菌感染 真菌感染时PCT水平也可以升高,但与菌血症相比,念珠菌病患者的PCT水平较低[4, 7-8],同时也发现真菌所致血流感染时PCT水平也高于血培养阴性者。对于一些免疫缺抑制的真菌易感患者,PCT是否能用于判断抗真菌时机及药物调整有待更多的研究证实。当PCT与其他生物标志物(如葡聚糖)联合使用时,是否会提高对念珠菌的诊断性能,也还需要更多的数据。
对于PCT区分念珠菌和细菌感染的截断值也有一些研究:Leli等[9]前瞻性观察1 949例血流感染患者,念珠菌组的PCT中值为0.5 ng/ml,同时发现截断值为1.6 ng/ml时可区分革兰阴性菌和念珠菌,截断值为1.3 ng/ml时可区分革兰阳性菌和念珠菌。Murri等[10]回顾性分析了401例因脓毒症的血流感染患者的数据,发现念珠菌组的PCT水平(0.8 ng/ml)明显低于革兰阳性菌组(2.8 ng/ml)或革兰阴性菌组(10.4 ng/ml)。因此,如果PCT数值无明显升高,要警惕有无真菌感染可能;如果PCT明显升高,提示革兰阴性菌感染可能性大,具体截断值仍需要大量研究证实。
PCT有其局限性:它可以在非感染性疾病中升高,例如:急性呼吸窘迫综合征、严重创伤或外科术后、严重烧伤、吸入性损伤、中暑、急性胰腺炎、肿瘤相关性疾病、心脏骤停诱导低温、新生儿生理性升高等,也会在感染性疾病中保持较低水平,例如:早期感染、局部感染和亚急性感染性心内膜炎[11]。这使PCT不能作为单一指标区分感染和非感染,结合其他指标可能更利于临床判断。如一项关于2型糖尿病感染预测的研究中发现,局部感染PCT的预测价值不如CRP,但PCT预测脓毒症的能力更好[12]。但也有研究表明:感染性心内膜炎患者的PCT≥1.7 ng/ml可提示感染金黄色葡萄球菌的风险几乎高20倍[13],这就需要我们去思考如何定义PCT高或低的截断值和PCT局限性的范围。从另一个角度考虑,PCT的升高不依赖感染与非感染,而是依赖机体炎症与炎性反应之间的平衡。目前仍无明确证据应用PCT区分感染和非感染引起的炎性反应综合征,有待大量研究证明。有意思的是,PCT在非感染引起的炎性反应综合征方面凸显的意义仍有助于临床。
3.1PCT可指导急性心力衰竭患者抗生素治疗决定 在长期或严重心源性休克患者中PCT也会非特异性升高。从患者病史、临床症状以及影像学多方面区分心功能不全和肺部感染,耗费大量人力、时间和精力,PCT可以用于诊断决策。2016年欧洲心脏病学会心力衰竭指南建议PCT指导急性心力衰竭患者的抗生素治疗[14]。有证据支持PCT可以作为区分急性心功能不全与其他因素导致的咳嗽、呼吸困难。慢性心功能不全PCT升高的患者经过抗生素治疗,减少了ICU的入院和病死率[15]。单纯心功能不全与肺部感染时PCT的作用会更明显,而感染诱发心功能不全与严重肺部感染PCT有无差异有待进一步研究。
3.2PCT在肝肾功能不全患者血液净化前判读更有意义 PCT检测也适用于肾功能衰竭患者[16]。危重症患者常发生肾功能不全,血液净化治疗时PCT的变化也备受关注。PCT是一种低分子量蛋白,为13 000,CRRT膜能够去除它(CRRT截止值约为35 000)[17]。Choi等[11]发现肾功能下降患者PCT水平较高,血液透析患者PCT平均下降21%~83%。一项关于血浆滤过透析治疗肝衰竭合并脓毒症临床疗效的研究中,PCT水平下降(P<0.05)[18]。但值得注意的是,在Thomas-Rüddel等[4]发现如果两组间CRRT的使用存在任何不平衡,将会严重影响观察结果。因此,如果怀疑有严重全身感染时,在启动血液净化治疗前测量PCT,尤其是使用高通量膜前测量,这对高效解读肾功能不全患者PCT的临床价值更有意义。有意思的是不同的血液净化时机和模式以及血液净化治疗前、治疗过程中、治疗后检测PCT对临床决策、预后有无价值,有待进一步大型研究提供更多证据。
3.3PCT可用于评估创伤 PCT可以在严重感染和巨大创伤后由肝脏巨噬细胞分泌[19], 创伤情况下可出现非特异性上调,虽不能用于区分感染与非感染,但PCT可预测创伤患者的不良并发症[20]。一项回顾性研究[21]探讨了PCT、CRP、IL-6在创伤性休克患者中的价值。研究收集了80例创伤性休克患者,将另外80例普通创伤患者作为对照组,在排除了高血压、糖尿病、凝血障碍史及心血管疾病、肝肾功能障碍及输血反应的患者后,得出创伤性休克患者血清中的PCT表达水平越高,其预后可能越差,PCT对创伤性休克患者的评估有重要的参考价值。
3.4PCT与肥胖 肥胖被公认为与胰岛素抵抗相关的低级别炎症状态,Boursier等[22]研究表明PCT是与肥胖相关的脂肪积累和代谢参数的独立标记。如果从PCT可因炎症状态升高就不难理解。这一发现可能对控制饮食、代谢综合征、胰岛素抵抗以及一系列代谢异常有意义。人们已经注意到炎症标志物和肥胖之间的关系甚至在没有伴随疾病的情况下也存在,在不久的将来,PCT也可能被用于指导运动、减肥和康复。
关于免疫抑制对PCT产生的影响以及PCT在中性粒细胞减少症患者中的诊断价值,仍然存在争议。白细胞是机体产生PCT的一个部位,白细胞产生的炎性细胞因子可使PCT升高[23]。因此,临床医生担心,中性粒细胞减少症患者的PCT水平可能低于非中性粒细胞减少症的患者。多数评估PCT的临床试验常排除免疫抑制患者,在针对免疫抑制人群关于PCT的有限文献中,PCT>0.5 ng/ml在中性粒细胞减少症患者中较少见[24]。然而,也有研究表明,即使患者几乎完全没有白细胞,脓毒症时PCT仍可能升高[25]。此外, 一项meta分析[26]得出结论, 在细菌感染发热性粒细胞减少症患者PCT的诊断准确性比CRP或IL-6更高。综上所述,与非中性粒细胞减少症患者比较,中性粒细胞减少症患者的PCT较低,但仍有判断细菌感染的作用,我们应利用PCT帮助确认细菌感染,而不是排除细菌感染或指导抗菌治疗决策。
40%的呼吸道感染是由病毒引起,86%的肺炎患者有病毒或没有确定的病原体,PCT有助于区分细菌性和病毒性疾病[27]。PCT在真菌感染、心功能不全、肾功能不全、肥胖、免疫抑制等方面也有一定临床意义。PCT既可以作为细菌感染的指标用于区分细菌感染和非细菌感染,也可以作为判断细菌感染的类型,联合其他检测指标能更好地判定患者病情及治疗和转归[28]。感染的控制离不开对感染灶的源控制,而源控制比早期适当的抗生素治疗更重要[29]。早期、准确清除感染灶,合理使用抗生素治疗现行感染,依靠疾病进程、症状体征、生物标记物等多靶点动态评估是对于每例感染患者最基本的处理。PCT的局限性在于不能很好反映感染与非感染,但也可以从不同层面对于非特异性升高的PCT进行解读。同时,任何单一的指标均不能准确评估和预测一类疾病及其转归,结合病史及其他临床指标综合动态评价,将有利于临床对感染性疾病的合理评估。