FLT3、NPM1、DNMT3A及IDH基因突变对非M3型急性髓系白血病预后影响的研究进展

李沛颖，刘晓燕，宗志峰

（邯郸市第一医院，河北 邯郸 056000）

急性髓性白血病通过常规治疗和去甲基化治疗等可以延长生存时间，但是患者五年生存率仍然高达百分之四十。非M3型急性髓系白血病患者治疗方案和预后不同于其他亚型急性髓系白血病患者，通过研究基因突变对于非M3型急性髓系白血病预后影响对于白血病治疗具有重要意义。

1 FLT3

FLT3（Fms-like tyrosine kinase，简称FLT-3）是III型受体络氨酸激酶之一，部分学者提出并且诸多样本证实，FLT3的激活突变在急性髓系白血病的进展中具有重要价值。FLT3受体蛋白中含有氨基酸一千个，主要由三部分（胞内区、跨膜区和胞外区）组成，其疾病突变常见的为两种：第一种为内部串联重复，第二种为酪氨酸激酶结构域点突变。现阶段，有诸多研究证实，FLT3基因突变（尤其是内部串联重复）对急性髓性白血病临床特征与患者预后具有举足轻重的影响，临床上大量研究证实，FLT3内部串联重复高发于成年男性，且年龄和突变率呈正比关系，患者发病后其外周血白细胞计数提升，骨髓原始细胞的比例提升，生存期段，具有不稳定性。随着临床研究发展，有学者发现并且提出：同种异基因造血干细胞移植可以改善FLT3内部串联重复急性髓系白血病患者的预后，延长患者总生存期。

2 NPM1

NPM1为和核仁颗粒区域的多功能蛋白质，在各种类型的细胞中具有广泛表达的特点。NPM1可以游走于胞质、核质以及核仁之中，并且具有参与核糖体运输的复制功能，以此对细胞的周期进程与细胞的发育起到调控的作用。NPM1含有氨基酸294个，主要由三部分（多个磷酸化位点的C端区域、核定位信号以及氨基酸的N端区）构成。临床研究发现，NPM1导致白血病的机制主要为：NPM1基因突变导致抑癌基因失活，NPM1的过度表达对肿瘤细胞的增殖具有促进作用。根据白血病研究的发现，NPM1基因突变的高发者为女性，女性患者在发病后其血小板计数和骨髓原始细胞比例出现上升趋势。维持白血病细胞遗传学稳定性中NPM1发挥着重要作用，若白血病细胞出现NPM1基因突变，其细胞遗传学会呈现不稳定性，对于患者预后具有不良影响。

3 DNMT3A

DNMT3A是DNA甲基转移酶3A表现遗传修饰基因，DNMT3A基因突变高发于多种血液系统肿瘤，特别是非M3型急性髓系白血病，并且患者预后不良。DNMT3A突变的白血病临床特点：①与血液肿瘤具有相关性、②与不良预后具有相关性、③与年龄具有相关性。DNMT3A突变是白血病的重要启动基因，DNMT3A基因突变类型种类较多，如编码突变、大片段缺失突变、错义突变、剪接位点、无义突变。DNMT3A基因突变会降低DNA甲基化水平，是肿瘤基因表达升高，抑癌因子降低，引发肿瘤的出现。临床研究发现，DNMT3A基因突变的高发者为老年人，老年患者在发病后其外周血白细胞计数和血小板计数会出现高表达，患者总生存率较低。大量研究发现，DNMT3A基因突变可以作为非M3型急性髓系白血病患者生存率的独立影响因素[2]。

4 IDH

IDH为三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle，简称TAC）的限速酶，可以生成α酮戊二酸。IDH包括三种形式，分别命名为IDH1、IDH2、IDH3。前两种形式高发于急性白血病、软骨肉瘤、前列腺癌、骨髓增殖性肿瘤、神经胶质瘤中。临床研究发现，IDH基因突变的高发者为老年人，老年患者在发病后其外周血白细胞计数和血小板计数会出现高表达，患者总生存率较低，复发率高。IDH基因突变会影响蛋白质的功能，获得新的酶活性，中断表观遗传学改变与造血分化。此外，临床证实，同种异基因造血干细胞移植能够提升IDH基因突变引发的急性髓系白血病患者总生存率[3]。有研究提出，IDH基因突变对于急性髓系白血病患者预后不良，但是该论点缺乏大量研究数据证实。

5 结 论

总而言之，非M3型急性髓系白血病患者预后受到多种因素影响。非M3型急性髓系白血病中很多特征性分子水平异常，通过基因突变（FLT3、NPM1、DNMT3A及IDH）的分析可以更好的为患者预后判断以及疾病危险度分级提供重要依据。