多发肝癌免疫基因组特征及免疫逃逸机制的探究

【据《J Hepatol》2020年5月报道】题：多发肝癌免疫基因组特征及免疫逃逸机制的探究(作者Dong LQ等)

多灶性肿瘤是肝癌常见的一种临床特征，其基因起源可能是由肝内转移(IM)或多中心独立发生(MO)而来的。本研究旨在探究多发肝癌基因组结构、异质性基因组结构对其免疫浸润及特征的影响，以及不同病灶差异化的免疫逃逸机制，从而针对其多病灶开发覆盖个体化的免疫治疗策略。

来自复旦大学附属中山医院的Dong等对15例HCC多灶性病变患者的47例肿瘤进行了高深度全外显子测序、转录组测序、多重免疫染色、免疫多肽组学质谱分析、T淋巴细胞受体测序和生物信息学分析，并对多种基于抗原和T细胞抗原受体(TCR)谱的治疗策略进行了实验验证。研究结果显示，IM和MO肿瘤存在显著差异，表现出独特的克隆结构、突变谱和遗传易感性。其免疫微环境也表现出时空异质性：IM存在较少的T淋巴细胞和丰富的M2巨噬细胞浸润，而MO中抑制性免疫检查点的表达较高，这也导致了免疫编辑主要发生在MO中而不是IM中。与突变谱相似，肿瘤中共享的新抗原和TCR成分在IM患者中更高，而在MO中却很少。结合新抗原预测和主要组织相容性复合体Ⅰ免疫肽鉴定出T淋巴细胞特异性新表位，经体外试验验证了部分新生抗原可引起特异性T淋巴细胞扩增，可作为潜在TCR-T治疗抗原靶点。此外，HLA的杂合性丢失发生于17%的多灶性肝癌，它使得大量预测的新抗原无法被有效呈递给免疫系统从而降低了实际突变负荷，特别是在IM患者中。因此，研究者通过对每个肿瘤的免疫评分、免疫编辑、TCR克隆性和人类白细胞抗原杂合性缺失等来综合分析，并构建了基于浸润和逃逸的复发风险的预测模型来区分患者的复发风险。

本研究全面表征了多发肝癌的遗传结构、新抗原表位、T淋巴细胞谱和免疫编辑状态，它们可共同决定和约束了肿瘤的发生轨迹，这将有助于多灶性肝癌的个性化免疫疗法。

摘译自：DONG LQ, PENG LH, MA LJ, et al. Heterogeneous immunogenomic features and distinct escape mechanisms in multifocal hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol, 2020, 72(5): 896-908.