改善非酒精性脂肪性肝病可以逆转2型糖尿病吗？

颜红梅

1 复旦大学附属中山医院 内分泌科， 上海 200032； 2 复旦大学代谢病研究所， 上海 200032

1 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者是糖尿病高危人群

NAFLD的定义是指除外过量饮酒和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内过多脂肪沉积，包括从单纯肝脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎，以致一部分最终发展为肝硬化，甚至演变为肝细胞癌。NAFLD已经成为一个重大的公共卫生问题。其患病率随着2型糖尿病(T2DM)和代谢综合征的流行而增加，在西方国家成年人中高达25%。在已诊断T2DM人群中，NAFLD患病率高达60%～80%。我国NAFLD患病率为6%～27%，发病率为34～91例/1000人/年[1]。

早在10多年前，研究者[2]就发现在T2DM确诊前的18个月里，患者血浆中ALT水平稳步升高，而肝脂肪变性是引起ALT轻度升高最常见的原因，进而引发了对脂肪肝可引起糖尿病的关注。随后一系列人群研究进一步验证了NAFLD患者是T2DM的危险人群。

横断面人群研究显示，不管是采用肝酶[3]，还是影像学[4]，甚至肝穿刺[5-6]，来诊断脂肪肝，均显示NAFLD患者中糖尿病与糖尿病前期患病率显著增加。多项前瞻性大样本人群研究进一步证明了NAFLD可以预测T2DM，NAFLD使非糖尿病患者新发T2DM风险平均增加2～3倍。即使在非肥胖患者中，NAFLD依然是糖尿病的危险因素[7]。一些研究采用肝穿刺诊断脂肪肝，样本量为129～396，结果显示，基线无糖尿病的NAFLD患者随访(5.6±4.4)年后发生T2DM者占9%(16/178)[8]，随访18.4年(0～41年)后，发生T2DM者占33%(132/396)[9]，随访(23.2±6.8)年，发生T2DM为62%(66/166)[10]。采用肝脂肪变性分级和立体点计数(SPC)评估肝脂肪含量可独立预测T2DM的发展(每增加一级，校正风险比分别为1.60和1.03)[10]。与轻度纤维化相比，进展期肝纤维化T2DM发病风险增加[风险比=2.95，95%可信区间(95%CI)：1.19～7.31，P=0.019][8]。

2018年一项超大样本Meta分析[11]纳入了19个大型(n>500)观察性研究，通过影像学方法诊断NAFLD。共296 439例成人(30.1%为NAFLD)纳入分析，中位随访5年，有近16 000例发生了糖尿病。NAFLD患者发生糖尿病的风险高于非NAFLD患者(风险比=2.22，95%CI：1.84～2.60，I2=79.2%)，分层分析显示，NAFLD和糖尿病风险之间的相关性在随访时间超过5年者中更强，在中国与日本人群中的相关性要强于美国和其他亚洲国家。这提示，中国NAFLD人群更加要注意早期筛查糖尿病。

2 糖尿病的管理理念从“终身性疾病”向可被“治愈”转变

国际糖尿病联盟(IDF)发布的全新第9版《全球糖尿病概览》显示：截止到2019年，全球成人糖尿病患者达4.63亿，并有近420万死于糖尿病或其并发症，占全球全因死亡的11.3%。中国糖尿病患者人数高居全球首位，约为1.164亿，每年致死人数约83.4万。根据IDF估算，2019年中美两国花费在糖尿病相关的健康支出分别为2946亿美元与1090亿美元，造成了沉重的社会负担。早期有效防治糖尿病及相关并发症是一个亟待解决的社会问题。

传统观点认为糖尿病是一个终身性疾病，国内外相关指南[12-13]对糖尿病临床管理的主要目标是降低血糖或糖化血红蛋白(HbA1c)水平。治疗的近期目标是通过控制高血糖和代谢紊乱来消除糖尿病症状并防止出现急性并发症；远期目标则是通过良好的代谢控制达到预防慢性并发症、提高生活质量和延长寿命的目的。尽管糖尿病治疗新方法不断涌现，并确实改善了患者临床结局，但许多患者仍然出现血管并发症，预期寿命比无糖尿病人群缩短。

早在1959年人们就发现部分新诊断T2DM患者(184/550)经单纯饮食治疗后，可长达1～6年未出现高血糖复发，达到糖尿病“缓解(remission)”的效果[14]。基于初级护理的糖尿病缓解临床试验(DiRECT)[15]显示，通过减重，46%的T2DM患者在12个月时病情得到缓解，36%的患者在24个月时缓解。近10年来代谢手术的开展带来更高的糖尿病缓解率[16]。随着越来越多糖尿病干预研究[17-18]使用“缓解”作为糖尿病治疗的结局之一，糖尿病的管理理念，正在从治疗糖尿病的症状和相应并发症，逐渐转向关注“糖尿病缓解”的治疗方法和时机。

2009年美国糖尿病学会(ADA)“如何定义糖尿病治愈专家联合声明”[19]中对糖尿病缓解进行了如下定义：在至少持续1年未进行药物(降糖药物、免疫抑制剂)或手术治疗的情况下，将缓解分为部分缓解、完全缓解及长期缓解。(1)部分缓解：患者从糖尿病状态转变为糖尿病前期的状态，即不需要用药或其他持续治疗方案下，稳定血糖于稍高水平(HbA1c<6.5%，空腹血糖5.6～6.9 mmol/L)，持续至少1年；(2)完全缓解：从糖尿病状态转变为血糖正常状态，即不需要用药或其他持续治疗方案下，稳定血糖于正常水平(HbA1c<5.7%，空腹血糖<5.6 mmol/L)，持续至少1年；(3)长期缓解：完全缓解时间持续至少5年。此外，中华医学会糖尿病学分会肥胖与糖尿病学组于2018年制定了《2型糖尿病代谢手术术后管理中国专家共识》[20]对代谢手术缓解糖尿病的疗效设定了相应的标准。该标准与ADA的缓解标准相比，增加了餐后2 h血糖值及失效的概念。

目前，可使T2DM“缓解”的方法有3种：针对超重/肥胖患者的强化生活方式干预和代谢手术治疗，以及针对新诊断患者的药物治疗(包括强化胰岛素治疗和口服降糖药治疗)。

3 逆转糖尿病的时机

并不是所有糖尿病患者都可以被逆转。研究[21]显示，极低热卡饮食干预8周，30例T2DM患者中有13例达到了空腹血糖的非糖尿病浓度(<7 mmol/L)(应答者)。与非应答者相比，应答者有较短的糖尿病病程和较高的初始空腹血浆胰岛素水平，其中应答者病程为(3.8±1.0)年，非应答者为(9.8±1.6)年(P=0.007)。另有研究[22]显示，采用生活方式干预及药物联合治疗，年龄<50岁、糖尿病病程<5.2年、起始HbA1c<8.5%的女性T2DM患者可达到糖尿病缓解。这提示，糖尿病患者应及时治疗(尤其在病程5年以内者)，以免错过糖尿病缓解的时机。

4 改善NAFLD有望预防和逆转糖尿病

日本人群的研究[23]表明，采用超声检测脂肪肝，随访10年，NAFLD改善组(n=110)T2DM发生率显著低于NAFLD未改善组(n=618)(6.4% vs 17.8%，OR=0.0017)，NAFLD的改善可使T2DM发病率显著降低(OR=0.27，95%CI：0.12～0.61)。Look AHEAD(Action for Health in Diabetes)脂肪肝辅助研究[24]中，对T2DM(n=96)患者进行为期12个月的强化生活方式干预，诱导受试者减重最低7%，采用磁共振方法测定脂肪肝。结果显示，与对照组(接受糖尿病支持和教育)相比，强化生活方式干预组肝脂肪含量下降幅度更大(-50.8% vs -22.8%，P=0.04)，HbA1c下降更多(-0.7% vs -0.2%，P=0.04)，并且平均降至6.5%水平。对糖尿病危险人群采用低热卡饮食干预(-400 kcal)6个月[25]，体质量平均下降(3.3±0.5)kg(P<0.000 1)，肝脂肪含量平均下降了23%(P<0.001)，同时伴有葡萄糖耐量和胰岛素敏感性的改善(P<0.001)。Nasr等[10]对129例NAFLD患者采用肝穿刺评估脂肪肝，并且分别在随访平均13.7年和23.2年之后再次重新评估，结果表明肝脂肪含量减少与T2DM风险降低相关(每减少一个SPC肝脂肪百分比，校正风险比为0.91)。

上述研究充分表明，NAFLD不仅发生于糖尿病之前，可以预测糖尿病，更重要的是，改善NAFLD可以减轻甚至逆转糖尿病，这就为临床早期防治糖尿病提供了一个适宜的“预警窗口期”。因此，通过积极防治脂肪肝进而早期防治甚至逆转糖尿病，可成为糖尿病防治的新策略。

5 NAFLD导致糖尿病发生或缓解的相关机制

肝脏是调控糖脂代谢的重要器官。肝脂肪变性与糖脂代谢紊乱密切相关。正常情况下，内源性葡萄糖的产生受到胰腺激素、胰岛素和胰高血糖素的严格调控，使葡萄糖浓度保持在正常范围内。肝脏是禁食状态下肝糖原分解或糖异生作用的主要器官。在餐后状态，肝糖产生被葡萄糖刺激的胰岛素分泌所抑制，摄入的葡萄糖部分存储为糖原，部分被氧化产生丙酮酸、乳酸和氨基酸，如丙氨酸(均是糖异生底物)，但也会从头合成脂肪和甘油。过多的糖异生底物，包括葡萄糖本身，被用于重新合成甘油，再用于甘油三酯的合成[26]。

临床和病理生理学研究[27]表明，T2DM是一种主要由过量、但可逆的、肝脏和胰腺的脂肪堆积引起的疾病。在糖尿病前期和T2DM中，胰岛素抵抗是最早检测到的异常[28]。肝脏胰岛素抵抗在NAFLD引起糖尿病的机制中发挥关键作用。肝脏脂肪积聚引起胰岛素抵抗，进而决定了肝糖产生和空腹血糖水平，是引起糖尿病的核心机制。2019年Taylor等[29]详细阐述了肝脏在糖尿病发生及逆转中的机制，即肝-胰“双循环假说(the twin-cycle hypothesis)”。根据这一假说，长期热量摄入过多导致肝脏脂肪堆积，引起肝脏产生胰岛素抵抗。胰岛素抵抗使得胰岛素抑制肝糖产生的作用减弱，空腹血糖略有升高，进而促进胰岛素分泌的增加。较高的胰岛素水平刺激肝内的碳水化合物转化为肝脂肪，从而引发恶性循环。此外，肝脏脂肪过多将导致输出到全身的脂肪增加，被胰腺β细胞等组织摄取。胰腺脂肪增加导致急性胰岛素分泌功能受损，最终导致餐后血糖水平升高。这一过程导致循环中胰岛素水平进一步升高，并使得多余的碳水化合物转化为肝脂肪更多。当肝胰双循环持续到一个临界点时，β细胞无法产生足够的胰岛素来代偿胰岛素抵抗，就会导致糖尿病的突然发生。重要的是，如果去除多余的脂肪负荷，双循环可以被逆转，血糖可以恢复正常。

6 总结

糖尿病的防治手段尽管进展丰富，但依然存在很大挑战。在合适的时机进行强化干预可以达到糖尿病缓解的目的。NAFLD发生糖尿病之前，不仅可预测糖尿病发生，而且随着NAFLD的改善或消退，糖尿病得以改善或缓解。因此，NAFLD可作为糖尿病的一个“预警窗口”，提供一个早期防治糖尿病的合适时机，以降低肝脏脂肪含量为目标的方法有望成为预防和逆转糖尿病的良策。