早期胃癌淋巴结转移规律及内镜黏膜下剥离术治疗早期胃癌的疗效评价

武颖超，蔡云龙，戎 龙，张继新，刘 金，汪 欣△

(1.北京大学第一医院普通外科，北京 100034； 2.北京大学第一医院内镜中心，北京 100034； 3.北京大学第一医院病理科，北京 100034)

我国是胃癌大国，胃癌的发病率和死亡率均为所有恶性肿瘤的第二位，新发病例占全球的40%以上[1]。早期胃癌(early gastric cancer，EGC)是指肿瘤位于黏膜或黏膜下层而无论有无淋巴结转移的胃癌[2]。近年来，随着我国胃癌诊疗水平的提高，早期胃癌检出率不断提高，将近占所有胃癌比例的20%。早期胃癌的预后较好，但有淋巴结转移的早期胃癌患者的5年生存率明显低于无淋巴结转移者[3]。淋巴结转移与否不仅能够评价患者的预后，而且对于治疗模式的选择也是至关重要的。传统方法早期胃癌患者均接受手术治疗，近年来越来越多的学者将内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)作为淋巴结转移风险低的早期胃癌的一种治疗选择，但是对于早期胃癌的ESD扩大适应证目前尚存在一些争议，本研究旨在通过回顾性分析北京大学第一医院手术和ESD治疗的早期胃癌病例，探讨早期胃癌淋巴结转移的规律，同时对早期胃癌ESD适应证尤其是扩大适应证的合理性、有效性进行探索性分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取北京大学第一医院2010年1月至2017年12月间收治的早期胃癌患者320例，其中外科手术治疗198例，ESD治疗122例。具备完整的临床病理资料，其中男229例，女91例，男女比例2.5︰1；平均年龄(63±10.9)岁。所有病例均符合早期胃癌的诊断，其中黏膜内癌199例，黏膜下癌121例。

1.2 研究方法

采用信访、电话随访与门诊复查及住院病历的方式进行随访，随访时间2010年1月至2019年12月。选择年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤大小、大体类型、分化程度、浸润深度、有否神经侵犯、有否脉管浸润、手术方式及淋巴结清扫范围等11项可能影响早期胃癌淋巴结转移的因素作为观察指标，对符合ESD绝对适应证和扩大适应证的患者进行生存随访。

1.3 统计学分析

使用SPSS 17．0统计软件进行统计学处理，单因素分析采用χ2检验，多因素相关分析采用Logstic回归检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，以Log-rank检验进行单因素分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 早期胃癌淋巴结转移的单因素分析

行手术治疗的198例早期胃癌患者的临床病理资料见表1，其中22例(11.1%)伴有淋巴结转移。单因素分析结果显示，性别、年龄、肿瘤部位、大体类型、手术方式、淋巴结清扫范围、神经侵犯均不影响早期胃癌淋巴结转移情况(均P>0.05)；而肿瘤大小、浸润深度、分化程度、脉管浸润与早期胃癌的淋巴结转移均有关(均P<0.05，表1)。

表1 影响早期胃癌患者淋巴结转移的临床病理单因素分析Table 1 Univariate analysis of lymph node metastasis factors in patients with early gastric cancer

2.2 早期胃癌淋巴结转移的多因素分析

将影响早期胃癌淋巴结转移的单因素分析结果纳入Logistic回归进行多因素分析，结果显示肿瘤浸润深度和分化程度是早期胃癌发生淋巴结转移的独立影响因素(表2)。

表2 影响早期胃癌患者淋巴结转移的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of lymph node metastasis factors in patients with early gastric cancer

2.3 ESD扩大适应证患者的淋巴结转移情况

分析ESD扩大适应证患者的淋巴结转移情况：ESD的扩大适应证包括：①无溃疡、直径≤2 cm的未分化黏膜内癌；②直径≤3 cm、分化型癌、黏膜下侵犯深度≤500 μm。本组病例中行手术治疗符合①的患者共34例，符合②的患者共24例，并且①②组中病例均无淋巴结转移，即本组病例中符合ESD扩大适应证患者的淋巴结转移率为0%。

不同黏膜下侵犯深度的早期胃癌的淋巴结转移情况：黏膜下侵犯深度≤500 μm(submucosa 1, SM1)共24例，黏膜下侵犯深度>500 μm(submucosa 2, SM2)共30例，SM1和SM2患者的淋巴结转移率分别为0%和 16.7%，差异有统计学意义(χ2=4.408，P=0.036)。

2.4 早期胃癌患者ESD与手术治疗的远期疗效比较

符合ESD绝对适应证和扩大适应证的患者分别为139例和70例。随访时间24～120个月，中位生存时间61个月。

符合ESD绝对适应证的患者中行手术和ESD治疗的病例数分别为41例和98例，5年生存率分别为97.6%和97.9%，差异无统计学意义(χ2=0.014，P=0.907)，见图1，并且行手术治疗的符合ESD绝对适应证的患者术后病理淋巴结转移率为0%。

符合ESD扩大适应证的患者中行手术和ESD治疗的病例数分别为58例和12例(病理均无脉管浸润)， 5年生存率分别为96.5%和91.7%，差异无统计学意义(χ2=1.061，P=0.303)，见图2，并且行手术治疗的符合ESD扩大适应证的患者术后病理淋巴结转移率为0%。

3 讨论

与进展期胃癌相比，早期胃癌预后良好，5年生存率在90%以上，其中无淋巴结转移者5年生存率接近95%[4]。尽管我国早期胃癌检出率远低于日本(70%)和韩国(50%)，但是基于我国人口总数和胃癌的高发病率，我国早期胃癌病例的绝对数值仍很大。早期胃癌的传统治疗方式为D1或D2根治性切除手术，但手术的创伤较大，尤其对于没有淋巴结转移的患者，手术增加了创伤却不能使患者额外获益。早期胃癌的淋巴结转移率在10%～42%，平均15%[5-6]，也就是说，大约80%～85%的患者没有必要进行淋巴结清扫。随着内镜微创技术的发展，ESD已成为治疗早期胃癌的新选择[7]，而无淋巴结转移是内镜治疗的重要前提，因此，了解影响早期胃癌淋巴结转移的相关因素至关重要。

本研究中行手术治疗的早期胃癌患者共198例，淋巴结转移率为11.1%，与文献[5-6]报道相符。多因素分析显示肿瘤浸润深度和分化程度是早期胃癌发生淋巴结转移的独立影响因素，并且黏膜下浸润深度SM2较SM1的淋巴结转移风险明显增加。Chen等[8]和Bausys等[9]研究也显示肿瘤浸润深度和分化程度与早期胃癌的淋巴结转移密切相关。Hölscher等[10]发现淋巴结转移开始于黏膜深层的浸润，随着侵犯深度的增加，淋巴结转移率不断增加，这是因为胃壁的黏膜下层包含丰富的淋巴管和毛细血管，使得癌细胞非常容易侵入淋巴管而发生转移。ESD适应证选择所考虑的因素主要就是肿瘤分化程度和浸润深度，与本研究结果相符，因此在治疗前应通过胃镜、内镜超声和活检病理进行准确评估，筛选合适的病例进行ESD治疗。

早期胃癌的ESD适应证选取原则是病灶的淋巴结转移风险极低，并且长期疗效与外科手术相当。理论上要求对于黏膜内癌淋巴结转移风险≤1%，黏膜下癌淋巴结转移风险≤3%[11]。最新版的日本《胃癌治疗指南》[12]依据日本肿瘤临床学组 0607[13]研究的长期随访结果，将ESD治疗早期胃癌的适应证进行了调整。绝对适应证：黏膜内癌(cT1a)，分化型癌，UL0；直径≤3 cm 的黏膜内癌(cT1a)，分化型癌，UL1。扩大适应证：直径≤2 cm 的黏膜内癌(cT1a)，未分化型，UL0,满足此条件的病变，目前缺乏长期预后证据。同时直径≤3 cm的分化型黏膜下癌(SM1)归为内镜根治度B[12]，亦可视为扩大适应证[14]。本研究中，符合ESD绝对适应证和扩大适应证的病例淋巴结转移率均为0%，并且与符合相应适应证并行手术治疗的患者的5年生存率差异无统计学意义，说明无论是ESD的绝对适应证还是扩大适应证治疗早期胃癌都可以获得同手术类似的疗效。

目前ESD的扩大适应证还在持续探索中，Hirasawa等[6]的研究显示310例直径≤2 cm的黏膜内癌(cT1a)、未分化型、UL0，淋巴结转移率为0%。Yamamoto等[15]也报道符合扩大适应证的未分化癌的治愈性切除率高达98%。也有文献报道这部分未分化癌的淋巴结转移率达到2.6%[16]，超出1.0%的上限，我们期待日本肿瘤临床学组 1009/1010[11]研究在不久的将来能得知未分化癌的ESD适应证应该如何选择。Gotoda等[17]报道145例直径≤3 cm的分化型黏膜下癌(SM1)中未发现淋巴结转移，Abdelfatah等[16]也报道这部分黏膜下癌的淋巴结转移率为 2.5%，未超过上限 3.0%，但是也有文献报道符合扩大适应证的黏膜下癌淋巴结转移率高达15%[18]。如何定论，仍有待于大规模的前瞻性研究来证实。

本研究尚存在一些不足：第一，本研究是回顾性研究，并且数据来自单一中心，存在一定选择偏倚；第二，行ESD治疗且符合扩大适应证的病例数较少。此部分患者样本量较少，与目前包括我中心在内的国内多数中心ESD适应证把握比较严格有关，扩大适应证还在探索阶段，所以掌握比较严格，致使这部分病例数比较少。但是本研究的结果一方面证实了ESD扩大适应证的可行性，另一方面也可以为将来针对ESD扩大适应证的大样本量的前瞻性临床研究提供可行性理论依据，有可能通过前瞻性研究来证明早期胃癌ESD扩大适应证的合理性和有效性。

随着内镜技术的发展以及我们对早期胃癌淋巴结转移规律的不断研究，ESD在早期胃癌治疗中的应用越来越普及，适应证也在逐渐扩大，但是对于ESD扩大适应证的选择仍未达成共识。本研究说明ESD绝对适应证和扩大适应证治疗早期胃癌都是可行的，期待进一步的临床研究来提供理论依据。对于ESD适应证的把控，我们在临床实践中要从患者的实际情况出发，进行个体化选择。