重症急性胰腺炎的营养治疗

李健雄， 颜建建， 高志强， 刘 华， 卢震辉

（1.宁夏医科大学，银川 750004； 2.宁夏医科大学总医院肝胆外科，银川 750004）

重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一种高分解、高代谢状态的疾病，发病期间机体蛋白质消耗过多及摄入不足，易造成患者严重的负氮平衡，出现营养不良，若不及时营养干预会加重患者全身及局部并发症，最终导致多器官功能衰竭综合征（MODS），死亡率较高。SAP 营养治疗模式一直是关注的热点，传统理念认为，SAP患者入院后即保持完全禁食状态，直至临床症状消失及实验室检查结果达到正常才可恢复饮食。虽然完全肠外营养（parenteral nutrition，PN）治疗使胰腺达到了休息的目的，但长期的肠道休息和肠黏膜萎缩会损害肠道屏障功能，使肠道通透性增加、菌群移位，导致继发感染，引起一系列全身及局部并发症的加重，病人预后较差[1]。肠内营养（enteral nutrition，EN）可避免这种情况的发生。SAP 的死亡主要发生在两个不同的阶段： 初期阶段（1～2 周内），患者常合并全身炎症反应综合征（SIRS），可能发展为多个器官衰竭，此为第一个死亡高峰；后期（4 周后），胰腺及胰周坏死合并感染，继发全身感染，引起感染性休克，此期为第二个死亡高峰[2]。Roberts 等[3]认为，早期EN 可维持SAP 患者肠道屏障的完整性，降低肠道通透性，下调全身炎症反应，维持肠道菌群平衡，减少全身并发症的发生。因此，早期的EN 介入尤为重要。为了让胰腺领域临床医生能够更好地了解SAP 行EN 治疗的最新进展，本文总结了EN 在胰腺炎领域的相关研究，对最新治疗方案作一概述。

1 SAP 发病的生理、病理学机制

1.1 SAP 代谢反应

胰腺主要由胰岛和腺泡组成，胰岛主要分泌胰岛素、胰高血糖素和生长抑素等激素，调节机体内分泌。腺泡负责分泌胰液，主要包括消化酶和碳酸氢盐，主司外分泌消化作用。SAP 与典型的SIRS 代谢模式有关，一方面，这种极端的炎症反应会损害上述两种内、外分泌功能，使酶的合成或释放受损导致消化不良，可能会使已有营养不良的SAP 患者病情加重。另一方面，SAP 患者合并脓毒症会出现蛋白质分解代谢升高、炎症反应明显、血糖代谢紊乱，病情变得复杂，蛋白质代谢进一步增强，加重负氮平衡[4]。

1.2 肠道菌群移位和免疫功能的改变

SAP 患者的肠黏膜通透性会明显增加，肠道屏障功能受损致细菌移位。动物实验证明轻度和重度胰腺炎均可诱导细菌移位到胰腺组织[5]。长期禁食的SAP 患者，肠内缺乏营养会损伤肠上皮细胞，进而改变肠道黏膜微环境、免疫系统及其通透性，增加菌群移位的风险性[6-7]。另外，目前关于休克的“自身消化”理论[8]，提出了胰酶在休克时全身炎症反应发生和发展过程中的作用，其潜在机制包括肠黏膜屏障的破坏；正常情况下胰腺酶流经天然肠腔内，如果黏膜屏障被破坏，胰腺消化酶可能逸入肠壁进入体循环，这种酶产生的降解产物等多种炎症介质流入体循环，损害细胞功能并导致周围器官衰竭。总之，长时间的完全肠外营养有时可能是必需的，但它会使肠道进入营养缺乏的状态，导致严重的副作用，如肠道淋巴组织萎缩和黏膜通透性增高，细菌移位及肠道菌群发生显著变化，加重全身炎症反应。受损的肠道屏障功能也允许胰腺蛋白酶和其他炎症物质移位并参与器官衰竭，结果使免疫功能丧失，潜在的多器官衰竭和感染性并发症发生率增加[9]。

2 SAP 的营养治疗

2.1 肠内营养（EN）与肠外营养（PN）

肠内和肠外营养支持对人体胰腺分泌和代谢的影响是众所周知的。经口进食会刺激胃泌素、淀粉酶、脂肪酶、胰蛋白酶以及促胰液素和胆囊收缩素的分泌，而PN 则不会引起上述反应。既往SAP 患者入院后为了最小化胰腺的刺激分泌，一般会对其保持禁食，完全予以PN 支持。研究[10-12]表明，早期实施EN 可维持肠道屏障功能和调节炎症反应，降低炎症级联反应，改善免疫功能，减少SAP 早期并发症，降低患者死亡率。Kotani 等[13]研究发现，EN 可降低肠系膜淋巴结的细菌移位，降低血浆内毒素的水平。同时，EN 还能维持绒毛高度和肠系膜淋巴结、脾脏和周围血液中的CD4/CD8，有维持肠道免疫功能的作用。Shen 等[14]认为，SAP 患者的EN 支持治疗在维持肠道完整性方面较PN 更有益处，任何时候都可明显降低患者血浆内毒素的水平。相反，PN 损害代谢反应，增加血浆胰岛素和葡萄糖，这些作用可能加速应激的代谢反应，加重蛋白质分解代谢和胰岛素抵抗状态。此外，PN 使肠道处于休息状态，影响其吸收和屏障功能，加速了继发感染和脓毒症的发生。因此，应根据SAP 患者的营养状况及病情严重程度为每个病人量身定制营养疗法，如果病人可耐受肠内营养，首选EN。

2.2 SAP 的营养支持

SAP 高代谢和炎症高反应的特点导致了患者营养状态的迅速恶化、热量需求增加、蛋白质迅速流失，因此，对SAP 患者应加强营养治疗。如果不及时改善会引起患者进行性营养不良和负氮平衡，会增加早期死亡率，而且住院时间长，整体预后越差[15-16]。相关国际指南[17-18]均指出，SAP 应及时给予肠内营养支持，即使有瘘、腹水和假性囊肿等并发症，EN 也要优于PN。EN 唯一的禁忌证应该是长时间的麻痹性肠梗，即使在这种情况下，欧洲肠外和肠内营养学会（ESPEN）指南仍建议将PN 结合微量元素输注或将增强免疫的饮食持续（10～30 mL·h-1）滴注至空肠[19]，这有益于肠功能恢复。南京军区总医院今年来一直致力于SAP 的肠内营养治疗[20-23]研究，提倡对SAS患者尽早行EN，但这一治疗模式尚未在临床得到普及，未能使SAP 患者广泛受益。有Meta 分析结果显示，EN 较PN 可明显降低SAP 患者发生全身及局部感染并发症、MODS、手术干预率、死亡率的风险[24-26]。那么EN 应该被认为是SAP 患者营养支持的治疗标准，及时合理的EN 支持是非常有必要的。

2.3 营养路径的选择

对SAP 患者的营养治疗，营养路径主要包括PN 及EN 路径，EN 的递送途径临床应用较多的是鼻胃管及鼻肠管。结合SAP 患者的病理生理机制，EN 路径首选建议鼻空肠营养管。胰酶分泌时相包括头相、胃相和肠相，其中肠相占70%～80%，涉及的两个主要消化道激素分别是促胰液素和缩胆囊素。促胰液素是由胃酸及脂肪分解产物脂肪酸刺激位于十二指肠肠黏膜的S 细胞释放，缩胆囊素由蛋白质及脂肪的分解产物氨基酸和脂肪酸刺激位于近段小肠肠黏膜的I 细胞释放。为了避免胰腺刺激，EN 的部位越过刺激胰酶分泌的主要部位即可避免头、胃、肠三相的胰腺分泌刺激。通过鼻空肠管输送肠内营养制剂可以尽量减少胰腺刺激，达到胰腺休息的目的，也可避免口服耐受较差的情况，同时，合并有胃输出端梗阻的患者，将管路放置于梗阻段远端更符合生理要求。一般空肠营养管放置到屈氏韧带以下30 cm处，被认为是最小甚至可忽略的刺激，不会加重病情，国内外相关研究也证实了这一观点[2，27]。然而，Eatock 等[28]将50 例患者随机分为鼻胃管组及鼻肠管组，治疗后两组间APACHE II 评分（急性生理功能和慢性健康状况评分Ⅱ）、C 反应蛋白、血流动力学、对镇痛的需求等方面差异均有统计学意义，认为放置鼻胃管更简单、便宜，值得在SAP 患者的肠内营养中推广使用，但该研究临床样本量较小，结果质量较低，其安全性及有效性仍然需多中心、大样本的研究进一步证实。

2.4 EN 制剂的选择

各种肠内营养物质已经被研究，以确定其对免疫反应、炎症和疾病结局的影响。肠内配方包括元素配方、半元素配方和标准聚合物配方[29]，其在蛋白质和脂肪含量上有所不同。元素配方含有氨基酸、单糖和非常低的脂肪。半元素配方包含不同链长度的多肽、单糖、葡萄糖聚合物、淀粉和中链甘油三酯。标准聚合物配方包含完整的蛋白质、复杂的碳水化合物和长链甘油三酯。元素和半元素配方在急性胰腺炎的许多试验中得到了广泛的应用，因为它们具有比聚合物更好地吸收特性[30]。Petrov 等[31]报道，与半元素配方EN 制剂相比，使用标准聚合物配方并不会显著增加摄入的风险，包括耐受性、感染并发症或死亡等。ESPEN 指南[27]推荐以肽为基础的配方，即使在可耐受标准配方的情况下。然而，临床病人会出现对EN 制剂的不耐受症状，常见的症状如腹痛、腹胀、腹泻、恶心、呕吐等。如果治疗过程中出现上述反应，可根据患者的临床表现并分析这些症状的潜在原因，及时调整EN 配方及输液速度，从而改善其耐受性。

2.5 最佳EN 干预时间

目前启动EN 的最佳时机仍有争议，但炎症反应与SAP 相关的级联反应在72 h 达到高峰，因此被认为是任何治疗干预的窗口[32-33]。一项对SAP 患者的前瞻性研究发现[34]，患者在入院3 d内开始EN，胰腺和胰腺外感染显著减少。多数研究将早期EN 定义为出现在24～48 h 内，这些研究表明[35-36]，急性胰腺炎患者在72 h 或更长时间后肠道通透性明显增加，这说明其发病机制较为复杂，而较差的结果与一系列因素有关，到那时这些因素已经变得活跃和不可控制。这一发现解释了为什么在24～48 h 内开始EN 治疗可以改善患者的预后，以及为什么晚些时候开始EN 治疗可能没有那么有益。现行国外营养实践指南支持在入院后24～48 h 内在SAP 中尽早开始EN[16]，国内相关指南提出尽早实施EN，但尚无给出明确干预时机[2]，有待进一步高质量的研究提供证据。

总之，SAP 是一种以全身性炎症为特征的脓毒症样综合征，患者均存在着一致的营养不良风险。长期禁食使肠道处于缺乏营养的状态，破坏了肠道屏障功能，有利于肠道菌群和炎症介质的移位，导致败血症和器官衰竭。基于证据的数据和国际治疗指南证实了早期EN 在SAP 中的绝对必要性。所以，应尽早评估SAP 患者的严重程度后予以营养干预，SAP 患者争取在入院后24～48 h 内通过放置鼻空肠营养管开始EN 支持，肠内制剂应该首选半元素配方，标准聚合物配方同样安全有效。