帕金森病合并皮肤病变的新进展

李铭，徐金华，吴金峰

复旦大学附属华山医院皮肤科，上海200040

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是老年人群中已知最常见的神经退行性疾病之一，皮肤病变是影响PD 患者生活质量的一个重要因素，甚至会增加PD 患者的死亡率。目前研究较多的与PD相关的皮肤疾病有脂溢性皮炎、多汗症、黑色素瘤、大疱性类天疱疮、酒渣鼻以及治疗过程中产生的皮肤疾病等。近年来，有助于PD的早期诊断的皮肤生物标记物的研究受到广泛关注。本文对PD相关皮肤病变的临床表现、发病机制和治疗手段等进行综述，并探讨皮肤作为PD 早期诊断工具的可能性。

1 PD相关的皮肤疾病

1.1 脂溢性皮炎（seborrheic dermatitis,SD）

1.1.1 SD与PD相关性 1970年，Burton 等[1]报告了PD患者使用左旋多巴后，面部皮肤的明显改善似乎与多巴胺能治疗有关。研究[2]发现在PD 患者使用左旋多巴治疗后患者前额皮脂数量显著下降。SD 可能是PD的自主神经前运动特征[3]。但是，这种SD与PD 联系还未得到研究证实，目前临床样本仍然不足，此外还需要有更加严谨的前瞻性实验来支撑SD 作为PD的自主神经前运动特征的假设，而且关于SD与PD 可能的共同发病因素及二者是如何相互作用还没有更多有说服力的研究报道。目前认为有助于SD 进展的两个主要因素是皮肤油脂的排泄增加以及马拉色酵母的增殖。研究表明PD 病例大多是散发性，其病因很可能是受环境因素的影响，再者PD 与SD 联系密切，而SD 的发生又与亲脂性的马拉色菌相关，如果在黑质中发现马拉色菌，那么可以有力支持马拉色菌在PD 发病机制中发挥重要作用。

1.1.2 合并PD的SD 治疗 SD 的常规治疗包括使用抗真菌药（例如酮康唑）、抗炎药、角质层分离剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、非甾体类消炎药、皮质类固醇激素和免疫抑制剂的乳膏或洗发水，严重的患者可口服抗真菌药[4]。英国帕金森氏症慈善机构建议SD 的PD 患者每天用无味甘油的肥皂和温水洗脸2 次，并用冷水冲洗干净，温水淋浴，穿轻薄的棉质衣服等。

1.2 多汗症

1.2.1 PD 与多汗症相关性 老年PD 患者出现多汗症状高于同年龄和性别的健康受试者[5]。多汗症与自主神经功能障碍相关，并且出现多汗症的PD 患者的临床症状较无多汗症的PD 患者更加严重[6]。目前认为PD 患者的多汗是一种对于四肢出汗减少的体温补偿调节机制[7]，但是PD 患者的出汗功能障碍的病理生理学仍然不清楚，而关于体温补偿调节机制的假说还需要更多的实验研究对其进行验证。

1.2.2 合并PD的多汗症治疗 对于病变部位手掌和足底的多汗症，如果使用局部止汗剂效果不理想，则可进一步使用电离子渗透疗法。对于腋窝型多汗症，肉毒杆菌毒素注射疗法可作为进一步的治疗手段。在上述非手术治疗失败的前提下，可考虑口服抗胆碱能药物治疗[8]。但因抗胆碱能药物可能加重老年患者中枢神经系统障碍，故应充分权衡利弊后使用。上述治疗的有效性和安全性的验证仍是空白，急待更加系统性的实验对其进行研究。另外，用于改善运动障碍的治疗方法也可减轻出汗症状，如阿扑吗啡皮下注射[9]、经皮内镜胃空肠吻合术运用左旋多巴-卡比多帕肠凝胶（levodopa-carbidopa intestinal gel,LCIG） 治疗和深脑刺激（deep brain stimulation,DBS）治疗[10]。

1.3 黑色素瘤

1.3.1 PD 与黑色素瘤的相关性 PD 和皮肤黑色素瘤具有双向关联[11-12]。黑色素瘤和PD的主要3 个关联假设：（1）色素沉着作为PD 和黑色素瘤之间关联的桥梁，首先考虑调节色素沉着的主要基因黑皮质素1 受体（melanocortin 1 receptor,MC1R）发生变异的可能性[13]。（2） -突触核蛋白可能通过调节某些酶（例如酪氨酸酶，酪氨酸羟化酶和过氧化物酶）的活性来影响黑色素和神经黑色素（neuromelanin,NM）的生物合成[14]，也可能与-突触核蛋白聚集导致NM的结构改变有关[15]。（3）肿瘤抑制基因PARK2 表达合成蛋白质Parkin[16]，PARK2 基因的突变被广泛认为是PD 发生的主要机制之一。在年轻的PD 患者中通常可发现Parkin 失活（PARK2 基因的功能缺失突变），这可能增强了黑色素瘤的易感性并促进其发展。最新1 项比较性回顾性荧光分析发现，非色素途径是PD 和黑色素瘤之间的主要桥梁，但不排除MC1R 基因突变是这2 种疾病之间的另一桥梁[17]。

1.3.2 合并PD的黑色素瘤预防及治疗 在临床上，肤色较浅的PD 患者（尤其是老年男性）需警惕自身任何新发的或正在变化的色素沉着性皮肤病，以及应慎重使用左旋多巴治疗，此外还需强调防晒的必要性[18]。

1.4 大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid,BP）

1.4.1 PD 与BP 的相关性 多项研究[19-20]发现PD 与BP 具有相关性。在大多数病例中，神经系统疾病先于BP 发生，且伴有神经系统疾病的BP 患者的死亡率更高。BP 抗体主要针对2 种表皮粘附分子，即BP180 和BP230。已经在大脑中发现上述2 种抗原的同系物，但是目前BP180 和BP230的IgG 自身抗体在PD 患者的BP 发展中的免疫机制仍不清楚。PD 患者发生BP 的高危因素，或者BP 患者发生PD的发病机制是否存在差异仍是有意义的研究方向。

1.4.2 合并PD的BP 治疗 PD 患者发生BP 后的治疗需综合考虑患者的全身情况，特别是老年PD 患者。局部外用皮质类固醇激素是局限性或轻度患者的一线治疗方案。对于病情较严重和复发率高的患者，在应用皮质类固醇激素的基础上可能需要免疫调节（如四环素、静脉注射免疫球蛋白、烟酰胺或氨苯砜） 或免疫抑制治疗。另外，最近使用利妥昔单抗和奥马单抗等新型生物制剂可能是治疗BP的更安全方法[21-22]。

1.5 酒渣鼻

1.5.1 PD 与酒渣鼻的相关性 在丹麦1 项＞5 000 000 人的全国性队列研究报告中显示PD患者中酒渣鼻的发病率是正常人群的2 倍[23]。基质金属蛋白酶活性升高、神经纤维的功能障碍导致免疫反应的激活使皮肤的脆弱区域发生机会性皮肤疾病和感染源（如幽门螺旋杆菌、毛囊蠕形螨、肺炎衣原体、表皮葡萄球菌及小肠细菌）的过渡增长都可能是PD 患者酒渣鼻的发病原因[24-25]。

1.5.2 合并PD的酒渣鼻治疗 酒渣鼻的一线治疗包括局部或全身抗炎治疗、壬二酸和类维A 酸的使用。目前该治疗方案通用于患有BP 的老年PD 患者。据报道[23]，四环素治疗与PD 风险降低显著相关。

1.6 PD相关皮肤疾病的治疗

1.6.1 金刚烷胺 网状青斑是金刚烷胺治疗中罕见的并发症，仅在病例报告中出现，它可能是由毛细血管舒缩功能障碍和外周血再分配中断引起的皮肤红紫色渔网状改变[26]，停药后可改善。

1.6.2 多巴胺能疗法和多巴胺受体激动剂 近期报道[27]发现1 名特发性老年PD 妇女使用卡比多巴后出现全身瘙痒性皮疹。目前较少使用的麦角灵多巴胺激动剂与红斑性肢痛症有关，其特征是出现红斑、肿胀、疼痛和灼热感，而非麦角灵激动剂可能引起外周水肿，并且只有在撤药后才能缓解[28]。

1.6.3 罗替戈汀 罗替戈汀治疗PD的最常见的不良反应是局部皮肤反应，通常表现为黏贴部位的红斑、浮肿和瘙痒[29]。老年患者皮肤耐受性较差，故发生局部皮肤反应概率更高。通过每天变换贴剂的黏贴部位，去除贴剂后用清水清洗残留药物和粘合剂，避免阳光等刺激，可降低局部皮肤反应发生率[30]。

1.6.4 阿扑吗啡 据报道，在接受皮下阿扑吗啡给药的患者中，有多达92%的患者出现皮下结节，严重时，结节可能导致皮肤脓肿和坏死性溃疡[30]。最近一项研究报道，一种无阿扑吗啡的新型浓缩制剂ND0701 可大大减少皮肤的局部不良反应[31]，但仍需进一步研究证实其安全性和有效性。

1.6.5 LCIG 治疗 LCIG 治疗的相关皮肤病症包括胃造口术部位疼痛、肉芽增生、皮肤发红和/或侵蚀、胃造口术区域皮肤感染和PEG-J 管固定于皮肤[32]。为降低发生皮肤不良反应，推荐在PEG 管插入前使用抗生素预防炎症，插入后PEG 管应处于中等张力下24～72 h，之后允许PEG 管自由移动0.5～1.0 cm[30]。

1.6.6 DBS 治疗 研究[33]表明，高达24.7%的患者在接受DBS 治疗后发生皮肤腐蚀和植入异物引起的感染。老年患者因皮肤损伤愈合速度较慢，因此皮肤感染机会更大。有报道[34]可通过改变传统手术切口降低手术后发生皮肤并发症的风险。

2 PD的皮肤早期诊断探索

3 展望

综上所述，PD 患者可合并多种皮肤病变。脂溢性皮炎可能是PD的自主神经前运动特征并且可能有助于PD的早期识别，但两者是如何相互作用以及是否有共同的发病机制还需要进一步研究。多汗症可在PD 运动症状出现前发生，与自主神经功能障碍有关，但具体的病理生理过程仍然不清楚。PD 患者发生恶性黑色素瘤的风险增加，目前的3 种关联假设还需要大量的实验研究对其进行探索和验证。大疱性类天疱疮在老年PD 患者中多发，目前认为BP180和BP230 蛋白的神经元亚型与皮肤表皮黏附分子的交叉免疫反应是两者发病的共同机制，但尚不清楚该免疫反应是如何在BP 的发展中起作用以及是否有其他共同的发病机制。酒渣鼻在老年男性PD 患者中发病率较高，但致病原因尚未确定。此外，在PD的治疗过程中可发生多种局部皮肤反应，应及时察觉并调整治疗方案。最后，皮肤作为PD 早期检测的组织是当今的研究热点，有重要的临床意义。