脑动脉夹层的研究进展

徐 丹，尹 琳

脑动脉夹层(cerebral artery dissection，CAD)是指血液进入脑动脉血管壁的假腔，形成壁内血肿，可能导致管腔狭窄、闭塞或夹层动脉瘤，引起脑缺血症状或蛛网膜下腔出血。约60%的CAD是自发的，但其余病例可能存在机械触发因素。在脑动脉的其中一个部位若出现夹层，可能无症状，也可能引起头痛、颈痛、颅神经病变、脑卒中、蛛网膜下腔出血等症状[1-4]。颈痛和/或头痛是约15%～20%CAD的唯一症状[5]。总体上，CAD是脑卒中的罕见原因，但是是中青年人脑卒中的重要原因。CAD患者可能完全无症状或长时间无症状，可能出现延迟性卒中，从而导致诊断困难，引起严重的不良后果，比如严重的致残性脑卒中。因此，避免漏诊误诊尤为重要。本文重点对CAD的流行病学、危险因素、临床表现、影像学检查及治疗进行综述。

1 流行病学

流行病学调查结果示，欧洲人群颈部动脉夹层cervical artery dissection，CeAD)发生率约为2.6/10万，其中颈内动脉颅外段为1.7/10万，椎动脉颅外段为0.97/10万。但最近的流行病学研究很少。2014年的流行病学研究示，CeAD在卒中患者中仅占2%。温哥华的研究中，438名短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)或缺血性卒中患者，大约5.9%是由于CeAD[6]。但是，在年轻人群中，CeAD在缺血性卒中中所占的比例要大很多。总体上，颈内动脉夹层(internal carotid artery aissection，ICAD)的发生率大约是椎动脉夹层(vertebral artery dissection，VAD)的两倍[7]。VAD在年轻女性中更常见，而ICAD在老年男性中更常见[8]。大多数关于CeAD的流行病学研究都是基于欧洲人群进行的，因此，在其他人群中CeAD的发生率可能不同。

颅内动脉夹层(intracranial artery dissection，IAD)的发生率尚不清楚，但在欧洲人群中可能低于CeAD的发生率。在不同的种族和年龄段，IAD在所有CAD中的比例差异很大，同时也与病人来源的科室使用的确诊方法有关。来自神经内科的患者多为没有蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)的CAD患者，而来自神经外科或介入科患者多为伴有SAH的CAD患者。在法国和瑞士来自神经内科的195名VAD患者中，只有11%的IAD患者。在墨西哥的研究中，100名因缺血性卒中和SAH而入院的VAD患者中，IAD患者占27%。在东亚的研究中，患者主要来自神经外科和介入科，IAD占所有CAD的67%～78%。

由此可见，CAD的发生率可能因夹层部位、人群不同而不同。而且，这些比率可能被低估，因为无症状CAD的病例可能未被诊断。

2 危险因素

CAD的发病机制尚不清楚，可能是由于多种遗传和环境因素引起的各种复杂的血管病变的结果[9]。从理论上讲，与血管壁完整性有关的内部和外部因素都是形成夹层的危险因素。

2.1 遗传因素

虽然CAD通常情况下不是一组综合征，但是它可能存在于以结缔组织疾病为特征的先天性综合征中，例如Loeys-Dietz综合征，Ehlers-Danlos综合征和Marfan’s综合征。结缔组织患者的夹层患病率很高，一些研究认为遗传因素是VAD的基础[10]。

据报道，在CeAD患者中，亚甲基四氢叶酸还原酶的c.677C>T基因型的发生率增加。已发现PHACTR1常见变异与VAD或ICAD风险增加或降低相关[11]，但机制不明。Wang K等[12]在一个44名孤立的椎-基底动脉夹层(isolated vertebral-basal artery dissection,IVAD)患者的研究中，确定了IVAD相关的基因具有更高的突变率。结果表明，25个IVAD相关基因中的罕见变异可能与导致IVAD的遗传背景有关。在没有结缔组织疾病的自发性CAD患者中，大约50%具有真皮胶原原纤维和弹性纤维的超微结构畸变，表明细胞外基质的生物合成中存在分子缺陷。家族性先天性巨结肠的VAD病例报告提示，两者之间可能存在共同的遗传背景，比如EDNRB基因[13]。少部分纤维肌发育不良(fibromuscular dysplasia，FMD)是家族性的，据报道PHACTR1基因的变异体与FMD和CeAD有关。FMD患者CeAD患病率更高[14]。可能因为FMD常引起多动脉受累，从而增加CeAD的发生率。基于这些研究结果，遗传因素被考虑为CAD的危险因素。

2.2 先天性因素

一些研究表明，椎动脉发育不良是VAD的易感因素[15]。椎动脉发育不良的人群在30岁以后VAD发生率增加，其原因可能是因为双侧椎动脉不对称的血流引起的局部血管病变。Matsukawa H等[16]研究显示，小脑后下动脉受累及基底动脉延长与VAD进展显著相关。基底动脉延长扩张的部分病因可能也是夹层形成的影响因素，比如自身免疫和炎症。受累的小脑后下动脉改变脑动脉血流动力学，从而导致VAD不稳定。Han J等[17]报道，ICAD形成的原因之一可能是永存的原始舌下动脉，其致颈内动脉同时向前、后循环供血，导致血流动力学异常。

2.3 偏头痛

一些研究提示偏头痛会增加CeAD的风险。根据Rist PM等[18]研究显示，偏头痛会使患CeAD的发生率增加两倍。偏头痛和CeAD之间的确切机制尚不清楚，可能与血管内皮功能障碍、共同的遗传易感性、血清弹性蛋白酶的活性增加等有关。

2.4 吸烟、高血压、肥胖、感染

2.4.1 吸烟：Chien C等[19]的研究提示，CAD患者较普通人群吸烟率高。Nakamura等[20]研究了约100名IAD的患者，而具有吸烟史的IAD患者超过一半，这说明了吸烟是IAD潜在的危险因素。最大的CeAD病例系列的分析报告显示，CeAD与吸烟有关[21]。这些结果表明，吸烟在动脉夹层的形成程中起着一定的作用。长期吸烟会引起血管收缩及内皮功能障碍，这些与吸烟有关的血管损伤可能会增加动脉夹层的发生率。

2.4.2 高血压：相对于颅外动脉夹层，高血压可能会使患IAD的风险增加[22]。一项大脑前动脉夹层的研究示，超过一半的病例有高血压[23]。Kobayashi H等[22]与Shin等[24]的研究结果一致，颅内VAD较颅外VAD与高血压的相关性更强。季节变化，尤其是秋季或冬季CeAD发病率比春季或夏季高，已被证明是天气变化引起血压改变的结果。实验研究显示，高血压会引起内皮功能障碍。

2.4.3 肥胖：Kim等[25]研究了69名颅内VAD患者，平均BMI>25 kg/m2，表明肥胖可能通过影响血管而增加VAD的发生率。但是，肥胖与CAD的相关性尚未系统评估。

2.4.4 感染：Compter A等[26]对1958名CeAD患者的研究发现，早期复发的或多发的CeAD与先前感染之间有显著关联。这种联系可能是感染引起的一过性血管病变，导致更容易出现CeAD。潜在的机制可能是自由基、促炎因子和蛋白酶的分泌，血管壁内的直接存在的感染性物质或小血管炎。某些应用抗感染药物的患者据报告患夹层的概率增加[27]。此外，CeAD也可能与慢性鼻窦炎等隐秘感染有关[28]。白细胞、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子、C反应蛋白等炎症标记物的升高，可能影响血管舒张，增加CAD的易感性。

2.5 机械触发事件

尽管有各种混杂因素，包括“创伤”的定义以及回忆偏倚等，但是CAD中机械力起作用是公认的。轻度创伤、颈部按摩或严重创伤等以前的机械触发事件的报道高达40.5%[29]。大部分创伤性CeAD主要是因为穿透性或钝性创伤。CeAD的发生率率在钝性颈部创伤患者中大约为1%～2%，且随着创伤强度的增加而增加。CeAD可发生在轻微创伤中，如颈部按摩、各种体育活动、等咳嗽。据报道在CeAD患者中，轻微创伤发生率估计是12%～34%[30]。在几项研究中，已证明颈部推拿与CeAD有关。是否头颈部外伤是IAD的危险因素尚不明确，在比较CeAD与IAD的研究中，轻微创伤史常出现在CeAD患者中[22]。

3 临床表现

在脑动脉的其中一个部位若出现夹层，可能无症状，也可能引起头痛、颈痛、颅神经病变、脑卒中、蛛网膜下腔出血等症状[1-4]。

VAD的假腔会引起远端血流减少，或血液湍流而导致血栓栓塞，从而导致椎动脉供血区血流量减少，最常影响小脑、延髓外侧及后部。相对于前循环缺血性卒中,动脉夹层是后循环缺血性卒中更常见的病因[31]，占后循环缺血性卒中的25.9%[32]。动脉夹层引起后循环缺血性卒中的患者大多是男性。在动脉夹层导致的后循环缺血性卒中中，IAD患者显著多于CeAD患者[2]。90%的VAD患者的主诉多为颈痛和/或头痛。随着疾病的发展，可能会出现感觉异常、眩晕、共济失调、言语障碍或Horner综合征等症状。另外，癫痫发作、视觉改变、锁骨上疼痛或背部疼痛也可能是VAD的症状。案例报道了一些有趣的VAD表现，如舌头肿胀、声带麻痹和颈神经根痛。

ICAD的三联征是同侧眼眶、头部和颈部疼痛，视网膜缺血或脑缺血及霍纳综合征[1]。然而，不是ICAD的所有患者都有这些典型症状。多达三分之二的ICAD患者出现眼科表现，其通常是ICAD的最初(有时也是唯一)表现[33]。ICAD的眼科表现可分为3类：视觉症状、眼运动神经麻痹和眼交感神经麻痹[34]。低颅神经病变一个尚未认识的原因是ICAD。English SW等[35]报道了1名48岁男性，他表现为进行性左侧舌头无力、构音障碍、吞咽困难和左臂不协调。最终诊断为左ICAD致第Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ颅神经的压迫性神经病变，而没有脑缺血。多项研究提示，颅神经病变存在于7%～12%的ICAD病例中。最常受累的是第Ⅻ对颅神经，其次是第Ⅸ、Ⅹ和Ⅺ对颅神经。相对罕见的是面神经，三叉神经和动眼神经[5]。罕见的，ICAD患者可能出现症状与霍纳综合征相反的Pourfour du Petit综合征[36]。

在所有缺血性卒中/TIA患者中，确认患者是否有头痛或颈痛，并考虑动脉夹层至关重要。CAD的头痛缺乏特异性[37]，最常见的是偏头痛样疼痛，也可能是霹雳样或紧张型头痛。此外，疼痛位置常与夹层动脉同侧，ICAD疼痛主要在颞区，VAD疼痛主要在枕区。疼痛持续时间长短不一，强度常为轻度至中度。孤立的颈痛，伴或不伴头痛，应高度怀疑夹层[38]。VAD患者也可出现类三叉神经痛样面痛[39]，体位性头痛(与脑脊液的渗漏导致脑向下移位有关，导致头痛在站立时加重并卧位缓解)[40]。

4 影像学检查

在CAD的诊断和指导治疗中，影像学起重要作用。CAD的识别和诊断越来越依赖于先进的影像学检查。可以通过超声、数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、计算机断层扫描动脉造影(computed tomography angiogram，CTA)等神经影像学检查来确定诊断，每种方法在不同的临床情况下有各自的优缺点。

4.1 CTA

CTA图像的空间分辨率是DSA的一半，是磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)的两倍。椎动脉血管直径小，并且紧邻骨性结构，因此CTA可能更适合于VAD。CTA最常见的夹层发现是不规则和不对称的血管，其次是壁内血肿(表现为新月体形高密度伴血管壁增厚而血管直径没有变化)[41]。CTA还可以检测到内膜瓣和夹层动脉瘤。锥束CTA在每个平面上空间分辨率高。与其他影像方式相比，锥束CTA可以作为检测内膜瓣和“双腔”征象的优越方式，特别是在VAD诊断中[42]。

一项比较128层双源CTA和1.5T MRA在CeAD相关的缺血性卒中有效性的研究，报告了这两种技术在识别内膜瓣、狭窄和管腔不规则方面有可比性效果[43]。CTA的缺点包括壁内血肿的低密度新月形信号的轻微特异性，这可能被误认为存在动脉粥样硬化斑块。此外，在假性闭塞的情况下可以观察到“火焰”征象。

4.2 磁共振

磁共振可以对夹层进行非侵入性成像，并能更好地识别壁内小血肿[44]。MRI在颅外段ICAD中的特征性发现包括信号流空的减少或消失及新月形征象[45]。根据T1和T2加权磁共振成像上血肿的信号强度可以确定夹层的分期。高分辨率磁共振(high-resolution MRI,HRMRI)可以揭示DSA中不可见的夹层情况，包括完全闭塞的假腔中大的壁内血肿。HRMRI目前被视为最佳的诊断技术，特别是对于在常规技术中没有明显夹层迹象的患者。HRMRI支持的CAD，减少了排除诸如栓塞或动脉粥样硬化狭窄所致闭塞性血管病变的必要性。HRMRI特别适用于检查位于骨骼和静脉丛附近的VAD病变。动脉曲折，直径变化大和动脉发育不全是使用HRMRI的另一个指征[46]。使用HRMRI的不便之处在于需提前在MRI中定位潜在病变。与颅外动脉夹层相比，IAD的患者更常见夹层动脉瘤、内膜皮瓣和双管腔[47]。

最近的研究证明了磁敏感加权成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)用于检测壁内血肿的作用。Kim等[48]研究表明，相对于常规MRI，SWI夹层检出率更高。近年来出现的多节运动敏化驱动平衡成像技术可检测到小动脉的小的壁内血肿，且对于颅内VAD的检测，有良好的诊断性能[49]。

4.3 超 声

超声观察到的CAD病变包括血流速度异常、不规则的动脉狭窄、壁内血肿(离心回声病变)、管腔血栓、活动性皮瓣和“双管腔”征[50]。超声的优势包括安全性(几乎没有禁忌症)和手术的非侵入性。 超声还存在某些局限性：操作员依赖性，与流量有关的伪像(如多普勒角依赖性)，混叠伪像和远端动脉节段检查的困难[51]。造影增强超声(contrast-enhanced ultrasound,CEUS)利用微泡作为超声造影剂。一些研究表明，由于假性动脉腔内部存在内膜瓣或血流缓慢，CEUS可以诊断出常规超声遗漏的CAD[52]。超声可检测短暂高信号，它是选择合适的抗血栓治疗方法的决定性因素。短暂高信号是动脉栓塞的标志，在多达50%的CAD病例中可以观察到。

4.4 DSA

DSA被一些作者视为一种决定性的成像技术，由于血流的高空间和时间分辨率，可以验证可疑的发现[52]。“火焰”征是DSA中最常见的发现，是锥形闭塞的结果。“双腔”征象起源于血管外膜下病变，将内膜和中膜之间的“真”动脉腔与“假”动脉腔分开。“真”腔通常与狭窄远端的“假”腔相通。不幸的是，在不到10%的CAD病例中可以观察到内膜瓣和“双腔”征象[53]。DSA的优点包括检测到血管壁不规则和内膜撕裂。DSA的两个主要局限性是手术的侵入性和缺乏对动脉壁或壁内血肿的可视化。目前，DSA主要在考虑血管内手术的情况下进行。横截面技术，例如CTA或MRA，与DSA相比，通常足够有效[52-53]。DSA逐渐被无创成像方法所取代。

5 治 疗

5.1 抗血栓治疗

5.1.1 溶栓治疗：到目前为止，还没有随机对照试验专门评估CAD溶栓治疗的安全性和有效性。在使用阿替普酶静脉溶栓的急性缺血性卒中患者中，CeAD相关的缺血性卒中和其他病因引起的缺血性卒中的患者比较，是相对有效和安全的[54]。2015中国颈部动脉夹层诊治指南建议在发病4.5 h内运用静脉rtPA治疗CAD所致急性缺血性卒中是安全的(Ⅱ级推荐，c级证据)。静脉溶栓利大于弊，所以它仍然是那些符合溶栓标准的CeAD患者的选择。

5.1.2 抗凝治疗和抗血小板治疗：目前缺乏应用抗凝(anticoagulation,AC)和抗血小板(antiplatelet，AP)治疗CAD的随机对照研究。在CeAD引起的缺血性卒中患者中，应用AP或AC治疗是合理的。2015年《中国颈部动脉夹层诊治指南》提出使用AP或AC都可以预防症状性CeAD的患者卒中或死亡。临床上应根据实际情况来选择。当有抗凝禁忌症(比如全身性的出血或者近期手术)、大面积脑梗死、严重的神经功能残疾(NIHSS评分≥15)时，建议首选AP治疗。若夹层扩展到颅内，应用AP治疗。通常AP维持维持3～6月。疗程结束的时候复查若仍存在动脉夹层，建议长期应用AP治疗。若存在不稳定血栓，严重的狭窄、闭塞，同一动脉供血区有多个缺血灶，检测出微栓塞、腔内血栓或者假性动脉瘤的患者，建议选择AC治疗[55]。若CeAD患者出现缺血性卒中，AC治疗维持3～6月。疗程结束后复查若仍存在动脉夹层，建议更换为应用AP治疗。超声示颅内微栓子的发生率很高，绝大多数夹层造成的梗死的原因是血栓栓塞，而不是血流动力学的改变。2019年Latacz等[56]的研究表明为了预防血栓栓塞，CeAD患者推荐首选AC，持续3～6个月,国际标准化比值为2.0～3.0。然而，尽管AP和AC治疗均被证明有效，但在治疗过程中仍可能发生新的缺血性脑损伤。

5.2 血管内治疗和手术治疗

血管内治疗是CAD病人的另外一种治疗选择，常采用支架置入。 血管内治疗目前没有任何的随机临床试验。因此，其适应证、安全性、时机和疗效仍不确定。若出现SAH，再出血率高，可以考虑采用手术和血管内治疗。2015《中国颈部动脉夹层诊治指南》提出如积极采用药物治疗后仍有缺血性卒中发生，可以考虑采用血管内治疗或手术治疗。2018年《颅内夹层动脉瘤的血管内治疗中国专家共识》建议，对破裂出血的Ⅰ型和Ⅱ型颅内夹层动脉瘤，应尽快行血管内治疗。2019年Kim等[39]的研究建议，对于使用药物治疗后如果仍多次出现缺血症状、存在夹层血管扩张或明显狭窄的，且没有发生颅内出血的CAD患者，建议应用手术或血管内治疗。有研究显示，对于急性缺血性卒中与CeAD相关的患者，血管内治疗比静脉溶栓有效。尽管单独采用血管内治疗是安全的，但其安全性仍需要进一步评估。

尽管有关外科治疗的数据有限，但大多数研究者指出，一些情况可考虑手术治疗：尽管接受了药物治疗，但仍存在复发性脑缺血的患者；有抗凝药或抗血小板药物禁忌证的患者；管腔严重狭窄或闭塞的患者；以及夹层动脉瘤扩大的患者[57]。