内镜黏膜下剥离术在早期胃癌治疗中的应用进展

陈天文，王利利，刘牧林

(蚌埠医学院第一附属医院 胃肠外科，安徽 蚌埠 233004)

胃癌(gastric cancer，GC)是常见的恶性肿瘤之一，在全球范围内，其发病率与死亡率位居第5位和第3位[1]。我国是肿瘤高发国家，每年胃癌预估新发67.91万例，死亡49.80万例，其发病率和死亡率在恶性肿瘤中均高居第2位[2]。胃癌的预后与患者就诊时肿瘤的分期密切相关，早期胃癌(early gastric cancer，EGC)是指胃癌病变位于黏膜或黏膜下层，而无论病灶大小和是否有淋巴结转移。EGC在经过内镜或者手术切除的综合治疗后5年生存率可达90%，而进展期胃癌的5年生存率<30%[3]。随着现代医学的发展和辅助检查设备的进步，越来越多的胃癌可以在早期被诊断出来，为内镜微创治疗提供了可能。

内镜微创下切除包括内镜黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)与内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)。ESD是在EMR基础上发展而来，与EMR相比，ESD不受病变大小和溃疡的限制，可整块切除病灶，为精准的病理评估提供了有价值的组织，有利于肿瘤的治愈性切除。因此对于黏膜下肿瘤病变的内镜治疗，各指南均推荐 ESD为早期胃癌的一线治疗方案[4]。与传统外科手术相比，ESD治疗早期胃癌不仅具有能保留胃器官的完整功能，创伤小，并发症发生率低，病人恢复快，术后生活质量较高等优势，而且临床效果与传统手术相当。因此，内镜微创治疗有望成为取代传统手术治疗EGC的新方法。

1 ESD的适应证与禁忌证

ESD治疗EGC是否安全可行，有无淋巴结转移及转移风险高低与患者的预后密切相关。相关研究结果显示，黏膜内癌出现淋巴结转移约为4.9%，病灶侵及黏膜下层时出现淋巴结转移风险增加至21.4%[5]。其中肿瘤大小(>20 mm)、浸润深度、组织学类型、溃疡、淋巴浸润是EGC中淋巴结转移的主要危险因素[6-7]。因此，ESD治疗EGC的关键是术前能否有效地评估淋巴结转移风险。对于病变超过黏膜下层或者存在淋巴结转移的患者应行腹腔镜或传统开放手术治疗。

EGC行ESD治疗前应进行规范化的术前评估，以准确判断病变范围、浸润程度和淋巴结转移情况，是选择合理的治疗方式的关键。在早期胃癌的筛查中白光内镜应用最为广泛，再结合放大内镜(magnifying endoscopy，ME)、窄带光成像(narrow band imaging，NBI)、蓝光成像 (blue laser imaging，BLI)和高清智能电子染色内镜 (I-scan)等图像增强内镜检查技术，使病变表面的血管形态及黏膜表面结构显示更加清晰，进一步提高早期胃癌的诊断率。超声内镜(EUS)是判断胃癌浸润深度的首选影像学检查方法，并在辨别有无区域淋巴结转移方面有一定的参考意义。Kim等[8]对EUS判断EGC深度的准确性进行前瞻性评估，173例患者的176个病灶中，EUS评估肿瘤浸润深度的准确性为80.7%(142/176)。对于适应证和扩大适应证的病变，EUS的准确率分别为97.6%(40/41)和83.6%(46/57)，P=0.040 。Lan等[9]评估线性EUS(linear EUS)诊断黏膜下(SM)浸润的准确性，72例患者中33例行线性EUS，39例行传统放射状EUS(radial EUS)，线性EUS与放射状EUS的敏感性分别为92.3%和 90.9%，特异性分别为90.0% 和60.7%。也有研究显示PET/CT可能是一种有效的内镜辅助成像方式，可用于预测内镜下EGC的ESD可治愈性，但因费用昂贵，在临床上使用受限制[10]。建议进一步行增强CT等影像学检查，明确有无区域淋巴结转移及远处转移，为患者选择合适的治疗方式提供全面的术前评估。

参考2016版美国NCCN指南[11]、2015版欧洲ESGE指南[12]、2018年日本胃癌学会制定的第5版胃癌治疗指南[13]以及一项ESD扩大适应证前瞻性临床试验(JCOG0607)结果等[14]，目前建议的早期胃癌内镜下切除的绝对适应证为：无合并溃疡的分化型黏膜内癌(cT1a)；病灶大小≤3 cm、有溃疡的分化型黏膜内癌(cT1a)；胃黏膜高级别上皮内瘤变(HGIN)。扩大适应证为：病灶大小≤2 cm、无溃疡的未分化型黏膜内癌(cT1a)。在国内比较公认的禁忌证是以国家卫健委发布的2018版胃癌诊疗规范[15]为基础制定的为：明确淋巴结转移的早期胃癌；癌症侵犯固有肌层；患者存在凝血功能障碍及服用抗凝剂未纠正者、严重心肺功能疾病不能耐受者。相对禁忌证为：抬举征阴性，即在病灶基底部的黏膜下层注射生理盐水后，局部不能形成隆起，提示病灶基底部的黏膜下层与肌层之间有粘连。

2 ESD的有效性及安全性

目前认为ESD与传统手术治疗早期胃癌相比临床效果相当，并发症发生相对较少且可控，具有较高的有效性和安全性。Tanabe等[16]对12 647例内镜下治疗胃癌患者的准确数据进行分析，绝对适应证与扩大适应证患者的5年总生存率(OS)分别为91.6%和90.3%，绝对适应证和扩大适应证行根治性切除，患者的5年疾病特异性生存率(DSS)分别为99.9%和99.7%。Nakamura等[17]对1 161例ESD治疗早期胃癌的患者进行分析，绝对适应证组和扩大适应证组的全切除率分别为96.4%和93.4%，绝对适应证和扩大适应证的5年总生存率(OS)和无复发率分别为93.7%和99.77%，90.49%和98.90%。扩大适应证组的迟发性出血发生率明显升高，而所有病例均经保守治疗成功。Abdelfatah等[18]对6 739例早期胃癌进行荟萃分析，分为ESD组(3 388例)和手术切除组(3 351例)，5年总生存率(OS)和疾病特异性生存率(DSS)在ESD组和胃切除术组中分别为96%和96%，99.4%和99.2%。同样，两组的无病生存率(DFS)值相似，分别为95.9%和98.5%。

3 ESD术式的衍变

3.1 经口牵引辅助下ESD

经口牵引辅助下ESD是在牙线牵引技术的基础上发展而来,在止血夹上置一根牵引线，在黏膜切除过程中提供足够的牵引力及良好的手术视野，可有效的提高切除效率，减少术后炎症及应激反应[19]。Yoshida等[20]对635例患者进行了牵引辅助下ESD(DFC-ESD)疗效的前瞻性研究。其中316例常规ESD和319例DFC-ESD，常规ESD和DFC-ESD平均手术时间分别为60.7 min和58.1 min(P=0.45)。DFC-ESD组穿孔较少(2.2% vs. 0.3%，P=0.04)。对于位于上腹部或中腹部的病变，DFC-ESD组的平均手术时间明显缩短(104.1 min vs. 57.2 min，P=0.01)。

3.2 基于前哨淋巴结导航的腹腔镜与内镜联合手术(LECS)

腹腔镜与内镜联合手术(LECS)是一种将腹腔镜与ESD相结合，在适当的手术切除范围内进行胃肿瘤局部切除的手术。经典的LECS是一种安全可行的切除胃黏膜下肿瘤的技术，无论肿瘤位置如何，包括食管胃交界处。改良的LECS，如倒置LECS(inverted LECS)、非暴露的内窥镜翻壁手术(non-exposed endoscopic wall-inversion surgery，NEWS)、联合腹腔镜和内窥镜方法治疗肿瘤与非暴露技术(combined laparoscopic and endoscopic approach for neoplasia with a non-exposure technique，CLEAN-NET)，以及闭合LECS(closed LECS)使改良的LECS的适应证进一步增加，不仅仅局限于胃黏膜下肿瘤，包括胃上皮肿瘤甚至腔内肿瘤患者[21-22]。前哨淋巴结外科导航(sentinel node navigation surgery，SNNS)也可与LECS联合，部分早期胃癌可通过前哨淋巴结定位的LECS进行治疗。这一概念使我们能够通过检测淋巴管流动来最小化淋巴结切除和胃切除的切除面积。一些机构已经报道了SNNS的可行性，具有SNNS的LECS将为EGC提供一种更加精准的微创手术[23-24]。

3.3 内镜黏膜下隧道剥离术(ESTD)

内镜黏膜下隧道剥离术(endoscopic submucosal tunnel dissection，ESTD)是消化内镜隧道技术的分支之一，是利用消化道管壁的解剖层次，将疏松的黏膜下层与固有肌层之间剥离开，建立一个黏膜下隧道，在完整切除早期胃癌的同时减少并发症的发生。Zhang等[25]对87例行ESTD或ESD治疗的早期胃癌患者进行回顾性分析。其中ESTD组32例，ESD组55例。与ESD组相比，ESTD组具有更快的切割速度和更高的整体切除率，其根治性切除率更高(100% vs. 85.5%，P=0.024)，ESTD组无穿孔及术中出血率低于ESD组(59.4% vs. 100%，P<0.01)。

4 ESD主要并发症的处理

ESD治疗中最常见的并发症是出血和穿孔。术后出血的总体发生率为0.5%～13.8%[4]。病变大小≥40 mm、术后3天应用抗凝药物或位于胃中上部被认为是迟发性出血的独立危险因素[26-27]。Choi等[28]对737例ESD治疗早期胃癌的患者研究显示，迟发性出血6.9%(49例)，穿孔1.7%(12例)。绝大部分出血可以内镜下止住，极少数患者需要外科干预。术中应仔细处理创面，可有效预防迟发性出血。通过内镜下电凝、止血夹或金属夹封闭、黏膜下注射、应用质子泵抑制剂等方法可有效止血，若止血失败，应及时行外科手术或介入止血。术后穿孔发生率为0.5%～4.1%[29]。病灶大小≥20 mm、位于胃中上部和术中电刀使用不当过度电凝止血是发生穿孔的独立危险因素[30-31]。在内镜直视下穿孔一般能及时发现，小的穿孔可以用金属钛夹夹闭、补片封堵、荷包缝合等方法进行补救，若内镜下夹闭或者封堵失败，需及时进行外科治疗。术后可通过禁食水、胃肠减压、应用质子泵抑制剂、静滴抗生素来降低术后迟发型穿孔的风险。

5 ESD术后的监测与随访

EGC经ESD切除术后存在复发风险，应根据病理结果对术后治愈性进行评估，并应制定标准化的治疗和随访策略以确保患者的良好预后。相关研究报道，内镜治疗EGC后，局部复发率和异时性复发率分别约为0.4%～3.7%和2.7%～14.0%[32-33]。国内对EGC术后治愈性评估体系主要参考日本消化内镜学会制定的早期胃癌内镜下切除指南(2016)[34]，包括治愈性切除、相对治愈性切除和非治愈性切除。对于治愈性切除和相对治愈性切除的患者，建议在手术后3、6和12个月进行内镜随访，然后每年检查一次胃镜检查，并进行相关的影像学检查，例如肿瘤标志物和CT。非治愈性切除，因为在大多数情况下，复发或淋巴结转移的风险较高，因此建议补充进行外科手术。近年来，为更准确地评估其内镜切除术后淋巴结转移风险，制定了“eCura”评价系统(A/B/C-1/C-2)，有望更加精准的对EGC内镜术后治愈性进行评估[13]。