无糖型强力枇杷露的精神性依赖评价试验

邵田莉，陈昕昕，张晓洁，林舒红， 黄秋平，廖振江，蔡溢，谌红献*

（1.中南大学湘雅二医院精神卫生研究所， 国家精神心理疾病临床研究中心，精神疾病诊疗技术工程研究室， 湖南省精神病学与精神卫生重点实验室，长沙 410000； 2.深圳市康宁医院，深圳 518000）

强力枇杷露是在止咳枇杷露的基础上添加罂粟壳炼制而成[1]，因为罂粟壳的原因对于强力枇杷露的关注不仅仅在于临床效果，还有很多关于强力枇杷露的成分吗啡、可待因及罂粟壳含量的研究。有研究通过实验检验市面上的强力枇杷露的罂粟壳等成分并不符合国家标准[2-3]，并且也有报导强力枇杷露的成瘾的案例[4]，然而关于强力枇杷露的成瘾性并没有过多的研究。虽然枇杷露属于中成药，因为含有吗啡等阿片类药物这类导致成瘾的成分，对于强力枇杷露的成瘾性研究是很重 要的。

药物成瘾一直是世界性的问题，会造成成瘾者的精神和躯体损害，属于一种慢性疾病[5]，精神依赖是成瘾的根本特征，诊断为物质成瘾时必须要存在精神依赖，而不一定要有戒断反应。精神依赖是指使用物质后产生的愉快满足感，这种愉快满足感就会促使使用者反复使用该药物，即通常所说的渴求的状态和强迫性觅药的行为。药物成瘾的主要行为学特征：反复觅药，付出更多努力获得，即使忍受有害结果[6-7]，这些特殊的行为学特征使成瘾的研究比其他精神疾病的研究更好地在实验动物上进行模拟。

自身给药是研究药物奖赏机制及药物成瘾行为的重要模型之一。动物通过一定的行为，例如鼻触、压杆等行为主动觅药行为，可以研究给药动机及主动强迫性用药行为[8]，本研究将使用自身给药模型来探讨无糖型强力枇杷露的精神依赖性。

1 材料和方法

1.1 实验动物

成年健康雄性SD 大鼠、初始体重（200±20）g，SD 大鼠进入正式实验前，置于12 小时明暗节律的动物房内一周适应，期间予以自由饮食。

1.2 实验药物及器材

需要的药物有无糖型强力枇杷露、无糖型强力枇杷露+蔗糖、美沙酮 、美沙酮+蔗糖、蔗糖、无糖型强力枇杷露模拟剂、酒精。器材主要是宁波安来软件科技有限责任公司的实验动物自身给药系统 （图1）。

图1 实验箱

1.3 实验分组

将50 只SD 大鼠分为无糖型强力枇杷露组，以下简称枇杷露组；无糖型强力枇杷露+蔗糖组（起始蔗糖为10%），以下简称加糖枇杷露组；美沙酮（0.4 mg/ml）+蔗糖组（起始蔗糖为10%），以下简称加糖美沙酮组；无糖型强力枇杷露模拟剂组，以下简称模拟剂组；蔗糖组（起始蔗糖为10%）共5 组，每组10 只。

1.4 实验方法

自身给药箱有两个鼻触孔，左侧为有效鼻触孔，右侧为无效鼻触孔。当SD 大鼠未触动有效鼻触时房灯亮，当触动有效鼻触时房灯灭，左侧鼻触灯亮，启动给药泵给药，给药时间为20 秒，期间左侧鼻触处于不应期，SD 大鼠在此期间触动左侧鼻触，给药泵不会连续给药。实验开始前测量每只SD 大鼠的体重（g）。在实验过程的前7 天，实验开始首先以FR1 模式（即1 次有效鼻触，1 次给药），训练时间为2 h/d。当SD 大鼠训练一周有效鼻触稳定后，且自身给药的有效鼻触连续三天不低于前一天的75%[9]，逐渐将加糖组的10%蔗糖减少至2%[10]。当自身给药的有效鼻触连续三天变化不超过前一天的20%后，自身给药模式改为FR5（固定比率：即SD 大鼠5 次有效鼻触，1 次给药），每次有效鼻触的不应期均为20 秒，每天2 小时，FR5 模式训练7 天后，予以PR3-4（累进比率：即第三次奖赏条件需要四次有效鼻触，是在自身给药系统中常用的实验模式。反应条件采用一个指数公式获得，5*EXP[0.2*（Step）]-C1，数据序列为1，2，4，6，9……，）累进模式进行测试，即第一次1 次有效鼻触，予以一次给药；第二次2 次有效鼻触，予以一次给药；第三次则需第4 次有效鼻触，予以一次给药；第四次则需要8 次有效鼻触，予以一次给药，依次类推每只SD 大鼠测2 小时，记录最后的有效鼻触及给药次数（如流程图3）。

图3 研究流程

2 实验结果

实验时长27 天，根据表4 的结果显示：在测试程序下无糖型强力枇杷露组的SD 大鼠的自身给药次数低于模拟剂组（P=0.032）、蔗糖组（P=0.045）及加糖美沙酮组（P=0.000），并且都有明显的统计学差异。无糖型强力枇杷露组和加糖枇杷露组间的自身给药次数没有统计学差异（P=0.467）。加糖枇杷露组的SD 大鼠自身给药次数与模拟剂组无显著的统计学差异，与蔗糖组也无明显的统计学差异。加糖枇杷露组的自身给药次数低于加糖美沙酮组的自身给药次数，有明显的统计学差异（P=0.002）。模拟剂组的自身给药次数低于加糖美沙酮，具有显著的统计学差异（P=0.013）；蔗糖组的自身给药次数也低于加糖美沙酮组，也存在着明显的统计学差异（P=0.009）。

表1 SD 大鼠PR3-4 测试的给药次数

3 讨论

在吗啡、海洛因、可卡因、甲基苯丙胺等物质均已成功建立成瘾动物模型[11-12]；自身给药动物模型还应用于神经药理学等方面来研究药物成瘾的机制[13]。虽然自身给药模型的建立受到多方面的影响，包括实验对象、药物因素、环境和应激[14-21]，但是自身给药动物模型在成瘾物质的研究中具有良好的表面效度、结构效度和预测效度，在成瘾研究中得到了广泛应用[22]。

在本研究中，将SD 大鼠分为枇杷露组、加糖枇杷露组、加糖美沙酮组、模拟剂组、蔗糖组共5 组进行试验。无糖型强力枇杷露中含有吗啡等成分，在此实验中之所以选择美沙酮作为阳性对照，是因为在既往的研究中，口服吗啡不能成功建立的精神依赖的成瘾模型[23]。而美沙酮属于μ 阿片受体激动剂，药效和吗啡的效果相似，都具有镇痛，同时也会产生呼吸抑制、缩瞳及镇静的作用，可以口服，使用方便，在临床上予以阿片类物质的成瘾的脱毒治疗，既往有美沙酮成瘾的案例[24-25]。因为实验所选择的盐酸美沙酮性状为淡黄色、味苦，在实验前，进行的预实验中单纯的美沙酮组，SD 大鼠即使触动有效鼻触，因为美沙酮味苦，SD 大鼠也不去饮用，导致SD 大鼠的有效鼻触明显下降。所以我们参考了既往针对酒精的研究，通过配制含10%蔗糖的溶液增加口感，在实验的过程中逐渐将蔗糖减至2%[10]。为消除蔗糖的影响，我们添加了蔗糖组，并与阴性对照（模拟机组）相比没有明显的统计学差异。

本研究结果中，不含罂粟壳物质的模拟剂组的SD大鼠的自身给药次数高于其他组（除美沙酮组外），相比较没有统计学差异，但自我给药次数却仅低于美沙酮组，位列第二。根据既往的研究，罂粟壳味酸、苦涩，影响SD 大鼠饮用口感；并且阿片类药物作用于延髓呕吐中枢，既可以直接兴奋第四脑室底部的催吐化学感受器产生催吐作用，又刺激前庭器，显著增加催吐效应，导致恶心、呕吐感。这些都可能导致SD 大鼠不愿饮用含有罂粟壳的枇杷露。

结果显示含有吗啡、可待因等阿片类药物的加糖枇杷露组的SD 大鼠的给药次数低于加糖美沙酮组的给药次数，并具有显著性差异。在既往的研究中吗啡、可待因等阿片类药物均成功建立自身给药成瘾模型，在本研究中出现和既往研究不同的原因可能与既往的阿片类药物自身给药模型是静脉自身给药模型，药物的生物利用度较口服自身给药高，另外一个原因是SD 大鼠自由主动饮用的无糖型强力枇杷露未达到成瘾的剂量。

加糖枇杷露组的SD 大鼠给药次数平均为8.4 ml，换算成60 kg 成人的剂量约为428 ml，可以认为约10倍临床推荐剂量（45 ml/d）以内，无糖型强力枇杷露不会导致产生精神依赖。在临床应用时按照说明使用药物时无须过度担心无糖型强力枇杷露的精神依赖性。

4 结论

SD 大鼠经过 26 天训练及1 天测试的结果显示，可以认为低于约10 倍临床推荐剂量（约428 ml）的无糖型强力枇杷露可能不会引起精神依赖。