癫痫共病抑郁研究进展

李海滨，黄啸

(1.复旦大学附属中山医院 心理医学科，上海 200032； 2.复旦中山厦门医院 心理医学科， 福建 厦门 361015)

癫痫(epilepsy)是一种慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征，影响全球约3%的人口，其中约30%的患者表现为慢性癫痫，并需要接受药物治疗[1]。作为一种相对高发的神经系统疾病，癫痫是由脑神经元异常放电引起的反复痫性发作，发作时意识丧失，是神经科仅次于脑血管病的第二大疾病。癫痫作为一种慢性疾病，虽然绝大多数患者经过适当的治疗能够正常生活，但是长期频繁发作对患者身心、智力、社交、行为、健康以及经济等方面产生严重影响，导致患者生活质量较低。并且，部分癫痫患者存在严重共病，如精神疾病和智力下降等，严重影响患者生活质量，癫痫患者自杀率远远高于一般人群。癫痫患者最常见的精神疾病之一是抑郁障碍，抑郁障碍也是患者自杀的重要危险因素，不同程度地影响着患者的思想、情绪和身体健康。抑郁障碍患者表现为情绪低落、缺乏活力、悲伤、失眠、无法享受生活等。抑郁障碍作为一种患病率、复发率和自杀率高的精神疾病，波及全球3.5亿人口(2015年，WHO报道)。抑郁症常起始于青年，给患者带来严重的精神困扰、认知改变乃至威胁其生命，同时也给患者家庭及社会带来沉重负担。由于患者自身觉得耻辱、缺乏有效治疗方法和心理健康资源不足等原因，抑郁障碍患者经常被漏诊且不能接受有效治疗。世界上几乎一半人口得不到足够的精神卫生服务，约每10万人中只有两名精神科医生。过往研究认为癫痫未得到有效控制可能导致抑郁障碍，但最近观点认为癫痫和抑郁障碍共病率远高于一般人群，药物控制不佳的癫痫患者抑郁症终生患病率可达30%甚至更高[2]。更为严重的是，相对普通抑郁症，癫痫患者抑郁发生更为突然，更为难以预防及干预。癫痫与抑郁症之间不是单向关系，而是双向性的，任何一种疾病控制不佳均会加重另一种疾病。同时，对其中一种疾病治疗也应考虑对另一种疾病的影响。例如抗癫痫药物卡马西平、拉莫三嗪能升高5- 羟色胺(5- HT)和去甲肾上腺素水平，具有改善抑郁症状的作用；而另一些抗癫痫药物如苯巴比妥、扑痫酮、氯硝安定更易使患者表现出抑郁症状[3]。这提示两者可能存在共同的神经生物学基础。

1 癫痫与抑郁共病的机制

1.1 神经生物学机制

神经影像学研究表明，癫痫共病抑郁症患者大脑边缘系统海马和杏仁核可能存在异常，两者共同参与情绪的产生、识别和调节。海马结构功能改变是引起颞叶癫痫共病抑郁的一个重要因素。通过功能磁共振成像(fMRI)联合电子发射体层影像技术，对癫痫伴或不伴抑郁患者脑内5- HT受体进一步研究发现，患者致痫灶内的5- HT1A受体结合力下降，在伴抑郁障碍患者中这种现象更为明显，提示5- HT1A受体结合力与疾病严重程度呈负相关[4]。质子磁共振谱(a single proton magnetic resonance spectroscopy)显示，海马体中肌酸与N- 乙酰天冬氨酸比值失衡可能是引起颞叶癫痫患者抑郁症状的因素[5]。而且，右侧海马组织中谷氨酸与谷氨酰胺/肌酸的值增加是癫痫共病抑郁的独立高危因素[6]。静息态fMRI显示，小脑也参与了癫痫共病抑郁发病机制，构成了海马- 小脑回路[7]，局部一致性(reHo)和低频振荡振幅(amplitude of low- frequency fluctuation)在前额皮质、颞下回、楔前叶与角回升高[8]此外，有研究[9]利用氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(fluoroethyl- 2- deoxy- D- glucose positron emission tomography)技术发现，前额叶氟代脱氧葡萄糖(fluoroethyl- 2- deoxy- D- glucose)低代谢水平与抑郁相关，颞叶的低代谢则与颞叶癫痫患者的抑郁症有关。

1.2 神经胶质细胞

星形胶质细胞调控谷氨酸代谢，细胞膜上存在谷氨酸转运体，将细胞外谷氨酸转运至细胞内，细胞内存在的谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase，GS)可将谷氨酸合成谷氨酰胺从而降低谷氨酸对神经系统毒性。有研究[10]发现，应用GS抑制剂氨基亚枫蛋氨酸可诱发实验动物癫痫，其原因可能与细胞外谷氨酸浓度升高有关。星形胶质细胞介导中枢神经系统炎症反应。癫痫发作可以诱导星形胶质细胞合成释放肿瘤坏死因子- α(tumor necrosis factor, TNFα)、白介素(Interleukin, IL)- β等炎症因子激活相应受体，影响癫痫发作[11]。星形胶质细胞还调节细胞内外水和K+的平衡，影响神经细胞兴奋性。星形胶质细胞由胞体伸出许多突起，覆盖超过90%脑内毛细血管，参与维持血脑屏障功能[12]。水通道蛋白- 4(aquaporin- 4, AQP- 4)主要表达在哺乳动物脑内血管周围星形胶质细胞足突膜上，AQP- 4主要调节血液和脑的水双向流动，维持离子浓度。研究[13]表明，AQP- 4下降可导致K+调节功能障碍而诱发癫痫。除此之外，AQP- 4表达缺失同时伴有星形胶质细胞减少及海马神经细胞再生障碍，可加重抑郁症状[14]。近来研究[15]发现，抗抑郁药氟西汀增强星形胶质细胞可塑性需要AQP- 4。

小胶质细胞是神经系统的免疫细胞，对神经元损伤、过度活跃等做出反应。一项研究[16]提示，小胶质细胞改变可能是结节性硬化小鼠模型癫痫发作的主要因素。同时，小胶质细胞改变可由癫痫发作本身引起，不完全是长期癫痫所致脑损伤的结果[17]，表明两者之间关系可能是相互作用。辅助性T细胞(helper T cell, Th)1和2在中枢神经系统中起着重要作用，Th1激活炎症反应，Th2调节炎症因子，抑制Th1功能。星形胶质细胞合成Th2，小胶质细胞合成Th1，星形胶质细胞减少，小胶质细胞增生，导致过度炎症反应[18]，可能是抑郁症发病机制之一。

1.3 炎症反应

炎症在癫痫共病抑郁中有着重要作用，减轻炎症反应同时能够改善慢性癫痫患者抑郁症状。癫痫反复发作能够导致神经系统炎症反应。

1.3.1 吲哚胺- 2,3- 双加氧酶(indoleamine 2,3- dioxygenase, IDO) IDO在癫痫共病抑郁中也起着重要作用。IDO是色氨酸代谢中的关键酶，将色氨酸代谢为犬尿氨酸(kynurenine, KYN)，与5- HT浓度降低、KYN浓度升高有关。特发性癫痫与IDO活性增加有关，IDO活性增加，降解大量色氨酸为KYN和喹啉酸，减少5- HT生成，喹啉酸则是一种神经毒性物质谷氨酸受体激动剂。在癫痫模型小鼠中，IDO在海马中表达显著增加，1- 甲基色氨酸(1- methyltryptophan，1- MT)可以特异性抑制IDO而不影响IL- 1β、IL- 6，米诺环素则同时抑制IDO、IL- 1β、IL- 6。应用1- MT或米诺环素的小鼠与对照组相比，抑郁行为显著改善[19]。有研究人员[20]发现癫痫老鼠中高IDO可导致抑郁样行为，对癫痫老鼠应用可进一步提高IDO水平的左乙拉西坦会加重抑郁症状。

1.3.2 IL IL- 6作为一种促炎细胞因子能够激活HPA，影响5- HT、多巴胺(dopamine, DA)等代谢过程，诱导胶质细胞参与氧化应激，最终导致神经元损伤。癫痫患者血清中IL- 6较对照组升高[21]。IL- 6可影响大鼠大脑皮质顶叶、颞叶等脑区神经递质功能，如谷氨酸(glutamic acid, Glu)免疫反应增强，而γ- 氨基丁酸(γ- aminobutyric acid, GABA)减弱，导致Glu与GABA平衡打破，神经元兴奋性上升，参与癫痫发生[22]。有研究[23]表明，癫痫病灶切除后癫痫发作活动会减少，同时IL- 6等炎症因子水平会下降。海马组织中IL- 1β信号通路的增强，也可能是导致颞叶癫痫与抑郁症共病的一个因素。癫痫伴抑郁患者体内IL- 1β较不伴抑郁的癫痫患者及健康人群要高[24]。其他细胞因子如 IL- 1、 IL- 2、 IL- 10、 干扰素(interferon, IFN)及血清可溶性白介素2 受体(Soluble interleukin- 2 receptor, Sil- 2R)等炎症因子也参与癫痫及抑郁的发生和发展。

1.3.3 TNF- α TNF- α在癫痫共病抑郁中同样起着重要作用，可调节多种具有生物活性的物质。同时，它位于神经系统级联网络上游，参与发动级联反应。TNF- α主要由星形胶质细胞分泌，慢性癫痫患者星形胶质细胞增生可大量分泌TNF- α，TNF- α又可作用于星形胶质细胞产生TNF- α等细胞因子，形成正反馈，将信号放大，通过一系列转导最终活化核因子κB(nuclear factor- kappa B, NF- κB)，激活神经元，提高神经元兴奋性，导致癫痫发作。缝隙连接是相邻细胞物质信息交换通道，是电突触结构基础，使相邻细胞电活动同步化。TNF- α可以诱导缝隙连接蛋白表达[25]，导致神经元同步化放电扩大，参与癫痫发作。TNF- α本身可以抑制去甲肾上腺素释放，影响海马内单胺物质转运，产生抑郁症状[26]。一些抗抑郁药可调节诸如TNF- α等细胞因子[27]，促进海马神经发生，抑郁症患者神经元数目减少也可能包含TNF- α参与[28]。

1.4 神经生化

1.4.1 脑源性神经营养因子(BDNF) BDNF主要由神经胶质细胞分泌，广泛分布于成年动物脑组织中，在中枢神经系统发育和树突调控过程中发挥重要作用[29]。在海马组织中BDNF能够促进神经元生长和分化，其表达水平与抑郁症及慢性癫痫的发生密切相关[30]。研究报道，通过原肌球蛋白相关激酶B(tropomyosin- related kinase B, TrkB)，BDNF能够促进海马体中未成熟神经元的成熟，提高神经元的功能和存活。低水平的BDNF 和TrkB能加重癫痫相关损伤或功能障碍，并抑制神经细胞新生诱发抑郁症。然而在动物实验中发现，癫痫可刺激BDNF表达和TrkB激活，两者的过度表达反而增加了癫痫的易感性和严重性[31]。以上研究结果提示，维持BDNF的正常水平对海马功能正常有着重要意义，可以改善癫痫共病抑郁患者的症状。

1.4.2 5- HT 5- HT作为一种重要的情绪性行为调节因子，其活性与抑郁障碍的发病密切相关，能够调节大脑的很多生理功能。研究表明5- HT 和去甲肾上腺素活性降低、5- HT1受体亲和力下降等因素可导致抑郁障碍发生。有研究者[32]在颞叶癫痫大鼠模型的饮食中加入选择性5- HT再摄取抑制剂SSRI，发现其可预防大鼠癫痫发作，这一研究结果的抗惊厥效果是与5- HT机制直接相关的。

1.4.3 谷氨酸 现有研究已经认识到，癫痫与抑郁症患者病理生理过程中谷氨酸在其中扮演重要角色。突触间隙谷氨酸功能平衡有着重要意义：首先，谷氨酸迅速代谢保证突触后靶细胞能接收到即时刺激，从而进行精确调控。第二，高浓度细胞外谷氨酸具有神经毒性。受损神经细胞产生的能量消耗及谷氨酸和K+释放导致谷氨酸从胶质细胞逆向运输到细胞外液，加重脑损伤。目前有以下证据支持抑郁症发病过程中有谷氨酸参与：(1) 谷氨酸转运蛋白功能紊乱；(2) 大脑皮质异常的谷氨酸及GABA浓度；(3) 谷氨酸受体拮抗剂有抗抑郁效应[33]。癫痫患者海马中磷酸活化的谷氨酰胺酶表达增加，该酶可将谷氨酰胺转变成谷氨酸，破坏体内谷氨酸平衡[34]。同时，清除谷氨酸的谷氨酸脱氢酶活性降低。可见，一方面谷氨酸合成增加，另一方面谷氨酸降解减弱，这种变化与难治性癫痫相关，表明癫痫患者存在谷氨酸代谢紊乱[35]。

1.4.4 Wnt/β- catenin通路 1982年，研究者发现小鼠乳腺瘤病毒整合部位存在一个命名为int1的原癌基因，与果蝇无翅基因wingless有同源性，两者合称Wnt。目前对Wnt/β- catenin通路研究较为透彻，是信号级联反应之一。Wnt编码的蛋白首先与卷曲蛋白(frizzled)家族受体及低密度脂蛋白结合形成复合物，此复合物与胞内蛋白Dvl反应，介导β连接蛋白(β- catenin)去磷酸化并激活。活化的β- catenin移入细胞核内，与LEF1/TCF(lymphoid enhancer factor- 1/T cell factor)转录因子结合后介导目标基因表达。目前多项研究表明Wnt/β- catenin通路与BDNF有关，gp120蛋白可通过激活Wnt/β- catenin通路上调BDNF表达[36]。BDNF也可作用于Wnt/β- catenin通路，其可能机制是BDNF与TrkB受体结合引发后续途径，最终活化β- catenin[37]。人脑海马颗粒下层区Wnt信号通路相关蛋白高表达，激活一系列神经元相关基因的转录。颞叶癫痫慢性期抑制性神经元形成减少，反而造成其他神经元过度激活而致损伤，促使Wnt通路激活快速新生神经元。这种机制是癫痫形成过程中的自我保护，但是过度激活的神经元生成反而破坏了正常结构，导致癫痫发作，加重脑损伤[38]。Wnt/β- catenin通路也参与抑郁发病过程。抗抑郁药可以上调体内小RNA，这种上调与Wnt通路密切相关[39]。MK- 801可激活Wnt/β- catenin增加海马神经元生成，减少抑郁症状[40]；而长期压力可造成小鼠脑中糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β, GSK- 3β)高表达及高度磷酸化，进而抑制β- catenin解离、活化及入核，加重抑郁症状[41]；白藜芦醇能促进GSK- 3β磷酸化和β- catenin激活、入核，进而激活Wnt通路，缓解甲状腺功能减退导致的抑郁症状[42]。在神经元生成过程中，核内转录因子NeuroD1作为Wnt通路的激活靶点发挥重要作用，抗抑郁药如西酞普兰、氟西汀和文法拉辛可显著上调NeuroD1表达。Zhou等[43]发现，氟西汀能够通过上调中心海马区域中Wnt3α表达进而起到抗抑郁作用。

2 诊 断

在确诊癫痫情况下，可以通过一系列量表评估快速识别抑郁。临床常用量表有贝克抑郁问卷(Beck Depression Inventory, BDI)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、癫痫神经障碍抑郁量表(Neurological Disorders Depression Inventory for Epilepsy, NDDIE)、患者健康问卷(Patient Health Questionnaire, PHQ)、医院焦虑抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS)等。

2011年，NDDIE与PHQ- 2被国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy, ILAE)推荐为新发癫痫的筛查工具。NDDIE适用于快速筛查患者。有研究发现，HADS- D与NDDIE阴性预测值较高(>90%)，因此可有效排除中重度自杀风险。而BDI则显得粗糙，而且需要更多时间完成与解读，尤其是对认知功能受损患者[44]。

临床上确诊癫痫共病抑郁是依靠DSM- V及ICD- 10(ICD- 11即将颁布，诊断标准将更新)。临床实践中，很多癫痫共病抑郁患者症状不典型，导致抑郁诊断率较低。Kanner等[45]曾对100例癫痫患者进行评估，其中28例符合DSM- Ⅳ关于重性抑郁症诊断标准，69例患者不符合DSM- Ⅳ诊断标准，但存在明显抑郁症状。这69例临床特征为快感缺失，伴或不伴有焦虑、绝望感、易激惹、莫名哭泣等。其中33例主要表现为快感缺失，36例表现为挫折耐受力差、易激惹等。大部分抑郁症状起伏不定，反复出现，患者可存在心境正常间期。这些症状严重到足以干扰患者日常生活、工作、人际交往等，严重影响生活质量。

3 癫痫与抑郁共病的治疗

癫痫患者对抑郁认识不足，病耻感以及治疗依从性差会降低生活质量，增加自杀风险。对癫痫患者共病抑郁早期识别与干预，对改善预后有重要意义。

3.1 认知行为治疗(CBT)

CBT是一种有效治疗方式，既往有很多研究认为其有效。然而，2017年一篇纳入了5项实验的系统综述认为现在得出CBT对癫痫合并抑郁有效的结论并不充分，CBT能在多大程度改善症状并不明确[46]。Orjuela- Rojas等[47]则发现对于癫痫患者抑郁，选择性5- HT再摄取抑制剂(SSRI)与CBT均可减少抑郁症症状，改善生活质量量表评分。

3.2 物理治疗

可根据患者具体情况应用心理治疗、电休克治疗、经颅磁刺激疗法、迷走神经刺激术、药物治疗等方法，对患者进行有效的治疗。对于药物治疗失败的难治性抑郁症患者可采用电休克治疗技术，这种技术不但不会增加癫痫发作的风险，还可以提高癫痫发作的阈值[48]。经颅磁刺激疗法，作为一种无痛、非侵入性的疗法，利用电磁感应原理改变大脑皮层兴奋性，抑制顽固性抑郁和癫痫，有望成为电休克治疗以来最有前途的新型物理治疗方法。迷走神经刺激术可应用于难治性抑郁症和难治性癫痫，但由于该方法缺乏足够的安全性和有效性的证据，尚不推荐作为一线治疗方法。

3.3 药物治疗

癫痫发作可诱发抑郁情绪，治疗上可针对癫痫发作应用抗癫痫药物(AEDs)。对于合并抑郁症的患者可优先选用卡马西平、丙戊酸钠和拉莫三嗪等AEDs，但是这些药物一旦停用也可能会导致抑郁的发作[49]。而其他AEDs可能对情绪存在影响，苯巴比妥和苯妥英已被证明与自杀风险相关。此外，有研究报道SSRI具有潜在的减少癫痫发作频率的作用[50]。5- HT 和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)是治疗抑郁障碍的一线用药，但其对癫痫发作影响不大，故SSRI 和SNRI对癫痫合并抑郁的患者是个合理选择。美国癫痫联合会认为多数抗抑郁药物不超量使用则相对安全，建议SSRI、SNRI以及三环类抗抑郁药单药应作为初始治疗，如果一种SSRI效果不佳，可以用另一种SSRI或双通道药物如文拉法辛、米氮平。

4 总结与展望

目前，多项研究在不同层次证实癫痫与抑郁有其共同的神经生物致病机制，海马可能在其中扮演着重要角色。各种神经递质、炎症反应、内分泌如HPA相互作用，共同参与癫痫共病抑郁的发病过程，但具体机制仍不清楚，需进一步研究。癫痫患者共病抑郁存在一定社会心理因素，CBT对改善患者预后有一定疗效，但有效性仍值得探讨，后续需要更大样本量、更严格设计的实验加以验证。除此之外团体治疗等其他形式心理治疗(包括社会公众对疾病“去污名化”)也可能有一定疗效，但目前缺乏相应研究。物理疗法如电休克疗法、经颅磁刺激疗法等对抑郁症有较好疗效，同时提高癫痫发作阈值，对人体伤害较小，具有较广泛的应用前景。

声明：本研究受复旦大学附属中山医院教育基金支持，作者无潜在利益冲突。