144例横纹肌溶解综合征临床特征分析

高楚淇，强 薇，王金龙，李梦祎，陈 蕾，单媛媛，李 昊，吕 杰，施秉银

(西安交通大学第一附属医院 1.内分泌科；2.血液净化科；3.药剂科；4.重症医学科；5.急诊科，陕西 西安 710061)

横纹肌溶解综合征(Rhabdomyolysis，RM)是由不同病因造成的横纹肌崩解，以及肌酸激酶、肌红蛋白等肌细胞成分入血后引起机体内环境紊乱甚至急性肾损伤(Acute kidney injury，AKI)的临床综合征[1]。多种物理因素包括挤压、创伤、运动，以及较少见的电击、高热等均可导致RM。而药物、毒物、感染、电解质紊乱、自身免疫性疾病、内分泌及代谢性疾病等非物理因素亦可引起RM。本研究回顾性总结我院11年来收治的144例RM的临床特征及治疗经过，以期帮助临床医生尽早识别RM并启动治疗。

1 材料与方法

1.1 研究对象 2008年6月至2019年3月西安交通大学第一附属医院住院治疗的RM患者共144例。

1.2 诊断标准 RM诊断标准：①有引起横纹肌溶解的病史，临床表现为肌痛、肌无力等；②肌酸激酶(CK)升高超过正常值上限5倍(即≥1 000 U/L)；③肌红蛋白血症或肌红蛋白尿。排除标准：除外急性心肌损伤、脑血管意外引起的CK及肌红蛋白(MYO)升高。符合诊断及排除标准即可确定诊断[2]。AKI诊断标准：48 h内血肌酐上升≥26.5 μmol/L或原血肌酐值增长≥50%和(或)尿量<0.5 mL/(kg·h)达6 h[3]。

多脏器功能障碍综合征(Multiple organ dysfunction syndrome,MODS)定义[4]：机体遭受严重感染、创伤、休克、大手术等损害后同时或顺序出现两个或者两个以上器官功能不全并达到各器官功能障碍的诊断标准。

2 结果

2.1 患者基线特征 144例RM患者中男性100例，女性44例(男女比例2.27∶1)，年龄13～82岁(42.47±20.11岁)；≤30岁者占比最高(40.28%)，31～60岁稍少(36.11%)，而≥61岁患者占比最低(23.61%)。住院科室排名前5位分别为肾内科(30.56%)、中心ICU(18.75%)、心血管科(17.36%)、急诊科(15.97%)及神经内科(6.94%)。

144例RM患者的病因中，以运动(长跑、骑行或室内单车、深蹲等)占比最高(36.81%)，其次为感染(15.28%)及血管闭塞(13.19%)。除运动外的其它物理损伤(外伤、电击伤、烧伤、重症中暑、抽搐等)(11.11%)和药物(贝特类及他汀类调脂药、阿立哌唑等)(9.03%)也是RM较为常见的病因。内分泌相关疾病(糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗综合征、糖尿病肾病、甲状腺功能减退症、原发性醛固酮增多症、皮质醇增多症)(6.94%)、中毒(4.86%)导致的RM相对占比较小。4例患者无明确病因或诱因，定义为隐源性(2.78%)。不同年龄段RM患者的病因构成差异明显(见图1)：≤30岁RM患者中70.69%由运动导致，而其它病因均未超过10%；对于31～60岁患者中，运动占比仍为最高(23.08%)，但较≤30岁者明显下降，其它占比10%以上的RM病因包括物理损伤、感染、药物(分别为19.23%、19.23%及11.54%)；对于≥61岁患者，血管闭塞是致RM最常见的病因(41.18%)，其次为感染(20.59%)及药物(14.71%)。

图1 144例RM患者年龄及病因构成

2.2 临床表现及实验室检查 144例RM患者临床表现以肌痛最为常见(72.92%)，而肌无力(47.22%)、茶色尿(31.94%)仅见于不足半数的患者。对比不同病因导致的RM，血管闭塞所致者100%出现肌痛而鲜有肌无力(26.32%)，所有患者均未出现茶色尿。运动所致RM患者临床表现典型，肌痛、肌无力与茶色尿阳性率者分别为90.57%、67.92%及58.49%，远高于其它物理损伤导致RM(肌痛43.75%、肌无力50.00%、茶色尿25.00%)。中毒导致RM患者表现亦较为典型(肌痛85.71%、肌无力57.14%、茶色尿42.86%)。药物、感染、内分泌疾病相关RM起病较为隐匿。隐源性RM中75.00%肌痛、50.00%肌无力、25.00%茶色尿。不同病因RM症状阳性率(见表1)。

比较不同病因RM患者肌肉损伤指标(肌酶及肌红蛋白)，隐源性RM患者CK及肌酸激酶同工酶(CKMB)水平升高显著，而内分泌导致RM上述指标较其他病因低，血管闭塞所致RM患CKMB升高相对水平较CK更为突出(见图2)。不同病因RM患者CK、CKMB及MYO组间具有统计学差异(P=0.002，P=0.000，P=0.009)。如图3所示，不同病因RM患者肾脏损伤指标(尿素氮(BUN)、肌酐(CRE)、胱抑素C、K+)中胱抑素C组间具有统计学差异(P<0.001)。

图2 不同病因RM患者肌损伤指标比较

图3 不同病因RM患者肾脏损伤指标比较

2.3 并发症 144例RM患者中共33例出现AKI(22.91%)，9例患者出现MODS。AKI发生率在隐源性RM(50.00%)最高，感染(45.45%)、除运动外其他物理损伤(43.75%)及药物(38.46%)所致RM中AKI发生率亦较高。而中毒(14.29%)、运动(13.21%)及血管闭塞(5.26%)所致RM较少发生AKI，内分泌相关疾病所致RM无AKI发生。MODS发生率由高至低前三位病因依次为隐源性25.00%、中毒14.29%、感染13.64%，而血管闭塞及内分泌相关疾病所致RM均未出现MODS。各病因并发症情况(见表1)。

表1 不同病因RM患者临床表现及并发症情况(%)

2.4 治疗及转归 102例RM患者(70.83%)仅接受补液、碱化尿液、支持治疗；42例(29.17%)接受连续性肾替代治疗(Continuous renal replacement therapy,CRRT)，模式均为CVVH/CVVHDF，滤器均采用AN69膜(最大分子截留量30kD)，治疗剂量为25～30 mL/(h·kg)。144例患者中7例(4.86%)死亡，死亡原因包括呼吸循环衰竭、电击伤、脑出血、主动脉夹层、急性肝衰竭等，6例(4.17%)出现意识障碍后自动出院，余131例(90.97%)好转出院。

3 讨论

RM病因广泛而复杂，大致可划分为物理因素及非物理因素，物理因素多由细胞膜直接损伤引起，而非物理性因素主要从能量和代谢的角度破坏了骨骼肌细胞的完整性。本研究RM患者的病因中，以运动占比最高(36.81%)，提示当今人们对身体健康关注度日益提高，但对于运动所致RM预防知识相对欠缺。此外，本研究发现不同年龄组RM病因构成存在明显差异。运动是60岁及以下患者最常见病因，尤其在≤30岁RM患者群体，其占比高达70.69%，而在老年RM患者中占比低。此现象考虑与中老年较青年运动较少，且在我国多以广场舞、太极等较缓和的运动为主有关。本研究发现血管闭塞(13.19%)也是RM重要病因构成，尤其在60岁以上患者，其以高达41.18%的占比位列第一。基于上述结果，RM预防宣教应有年龄针对性，如在青年中科普运动所致RM的相关危险因素、典型临床表现等。而在中老年人群、尤其血管栓塞高危人群，以及相应科室医疗工作者中可进行血管闭塞相关RM的宣教。

据本研究RM病因分析，感染是位列第二的RM病因(15.28%)，并且发生AKI和MODS的比例高(分别为45.45%和13.64%)。据既往文献，流感病毒、肺炎球菌和军团菌感染是引起横纹肌溶解的常见病原体[5]。由肺炎球菌引起的RM的病死率为25%，具有军团菌肺炎、RM和AKI三联征的患者病死率高达40%。因此，对于感染患者，尤其流感病毒、肺炎球菌和军团菌感染者应警惕RM及AKI发生。

临床上最常见的药源性RM由他汀类药物引起，本研究中涉及瑞舒伐他汀、阿托伐他汀等。他汀药物肌肉损伤与药物种类、剂量、药物相互作用以及遗传易感性、肌肉状态有关。有条件的医院可在用药前对易感基因筛查，同时应对患者进行包括肌损伤临床表现在内的用药指导。而鉴于他汀类肌损伤多发生于启动或剂量上调后1月内，期间尤应加强肌酶监测。此外，影响CYP450酶系的药物可增加他汀肌损伤风险，临床配伍应提高警惕。贝特类调脂药、核苷类药物、阿片类等150余种药物亦有引起RM的报道[6-7]。

从本研究中内分泌疾病约占RM病因的6.94%，而在既往研究中鲜见报道。内分泌疾病通过影响代谢和能量破坏骨骼肌细胞膜完整性，导致RM。高血糖、酮症、高渗等多种原因导致机体血容量减少、局部组织供氧障碍，使细胞膜钠-钾泵耗竭，细胞崩解。甲状腺功能减退症导致糖原分解障碍、CK清除减少、肌膜通透性增加诱发RM[8]。而原发性醛固酮增多症、库欣综合征等引起低钾血症，进而导致肌肉血管舒张障碍、骨骼肌血流灌注减少，肌纤维缺血、缺氧，最终坏死、崩解。在诊治上述内分泌疾病时，应警惕并发RM。

从临床表现角度，尽管肌痛、肌无力、茶色尿为RM经典三联征，但实际上其中阳性率最高的肌痛也仅为72.92%，而肌无力、茶色尿仅见于不足半数的患者。既往文献报道，表现为RM典型三联征的患者不足10%[9]。临床工作者应提高对不典型或隐匿RM的警惕。

AKI是RM最严重、最易危及生命的并发症。本研究中AKI发生率为22.91%，而既往文献报道中为13%～50%[10]，可能与各研究纳入RM的病因不同有关。据报道，发生AKI的RM重症患者死亡率高达59%[11]。 因此，预判、早期识别并积极治疗AKI对改善RM患者预后至关重要。目前CK水平对AKI的预测价值仍存争议。Meijer等报道血清CK水平与RM患者发生AKI相关[11]，但Simpson等通过10年队列研究，发现CK并不能很好预测RM患者AKI发生[12]。而2013年提出的McMahon Score评分系统[13]，纳入入院CK水平和其它相关指标(病因、肌酐水平、钙离子、磷酸盐、碳酸氢盐)、患者因素(年龄、性别)等，对RM患者发生AKI和死亡具有更高的预测效能。

尽管多数RM患者经补液、碱化尿液治疗预后良好，仍有部分、尤其合并AKI的患者需接受血液净化治疗清除体内肌红蛋白。尽管肌红蛋白分子量仅为17 kD，因其呈非球型且携带电荷，Einstein-Stokes半径大于预期[14]，扩散系数低、弥散清除不佳，需对流清除；同时易被普通透析器孔膜排斥，对透析膜孔径要求较高，故难以通过传统透析有效清除。此外，因RM时肌红蛋白随肌肉损伤持续释放入血，间歇式血透无法达到理想效果，CRRT成为RM血液净化治疗的首选。本研究中42例行血液净化的RM患者均接受CRRT治疗，模式以连续性静脉血液滤过(CVVH)和连续性静脉血液透析滤过(CVVHDF)为主，采用的AN69透析膜，同时具有对流和吸附作用，清除患者体内肌红蛋白同时可吸附炎性介质、维持内环境稳定、减轻肾脏负担，对改善预后具有较为明显的优势[15]。

总之，RM病因构成具有年龄差异，运动是≤60岁患者最常见病因，而血管闭塞是60岁以上患者最常见的病因，应针对不同人群特征进行RM知识宣教以预防和尽早识别RM。RM临床表现变异度大，治疗应结合基础疾病特征，感染所致RM患者AKI及MODS发生率较高，临床尤需提高警惕。尽管多数RM患者经补液、碱化尿液治疗预后良好，仍有部分患者需接受血液净化治疗，方式以CRRT为首选。