《慢性乙型肝炎防治指南》(2019年版)解读与思考

刘磊，李磊

为了规范慢性乙型病毒性肝炎的预防、诊断以及治疗，第一版《慢性乙型肝炎防治指南》于2005年由中华医学会感染病学分会和肝病学分会[1]联合制定，并分别在2010年[2]及2015年[3]对指南进行了更新。自第三版(2015年版)指南发布以来，国内外有关慢性HBV感染的基础和临床研究都取得了重要进展，为助力实现WHO提出的“2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁”的目标，中华医学会感染病学分会和肝病学分会再次组织专家对《慢性乙型肝炎防治指南》进行修订，并于2019年[4]发布。本文就2019年版指南更新要点进行介绍、解读与思考。

1 流行病学与预防

目前乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染仍是发展中国家的重要公共卫生问题，我国77%的肝硬化患者是由HBV感染引起，而HBV感染引起原发性肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的比例更是高达84%，“乙肝大国”的帽子仍然无法摘除。2014年中国疾病预防控制中心对1～29岁人群乙肝表面抗原(HBsAg)携带情况进行了流行病学调查，1～4岁人群HBsAg检出率为0.32%，5～14岁人群HBsAg检出率为0.94%，而15～29岁人群检出率为4.38%，明显低于2006年1～59岁人群7.18%的携带率。这个资料表明随着我国新生儿乙肝疫苗的接种以及母婴阻断预防措施的实施，我国低年龄人群HBV携带率明显下降，但因我国是个乙肝大国，人口基数大，中老年人感染率较高，一般人群中约有7 000万例慢性HBV感染者，其中慢性乙型病毒性肝炎(Chronic Hepatitis B，CHB)患者约2 000万～3 000万，与WHO提出的“2030消除病毒性肝炎”计划仍存在一定距离。为尽早实现这一目标，鼓励一般人群在不涉及入托、入学和入职的常规体检或就诊时检测乙肝两对半，尤其是对HBsAg、乙肝表面抗体(抗-HBs)和乙肝核心抗体(抗-HBc)的筛查；对孕妇、高危人群、接受化疗或放射治疗抗肿瘤、使用免疫抑制剂和直接抗丙型肝炎病毒药物治疗者、感染人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus-type 1，HIV)患者筛查乙肝五项，以进一步了解人群中HBV感染的发生率，同时更好的指导治疗。对HBsAg、抗-HBc和抗-HBs均阴性者接种乙肝疫苗。

青少年人群乙肝表面抗原低检出率提示接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染最有效的方法，2019版指南再次强调接种乙型肝炎疫苗越早越好。乙型肝炎疫苗接种仍按照0、1和6个月的方案。但对新生儿的预防策略进一步细化：①对HBsAg阴性母亲的新生儿出生后12 h内尽早接种第1针10 μg重组酵母乙肝疫苗；②对HBsAg阳性母亲生产的新生儿，建议出生后12 h内及早接种重组酵母乙肝疫苗10 μg并在不同部位注射乙肝免疫球蛋白(HBIG)100 IU，为了解疫苗接种效果，在接种第3针乙肝疫苗后1～2个月检测HBsAg和抗-HBs，若HBsAg及抗-HBs均阴性，可按0、1和6个月免疫程序再接种3针，若HBsAg阳性，提示预防接种失败，患儿感染HBV。笔者建议对于此类患儿需动态监测HBsAg情况，明确是否转变为慢性感染，慢性感染者需注意随访HBV DNA及肝功能情况；③对HBsAg不详母亲所生的早产儿和低体重儿，出生后12 h内尽早接种第1针乙肝疫苗和HBIG，满1月龄后，再按0、1和6个月程序完成3针乙型肝炎疫苗免疫，提示新生儿科医生需要注意对于所有早产儿及低体重儿需要接种4针乙肝疫苗；④对于有严重出生缺陷、极低出生体质量、重度窒息、呼吸窘迫综合征等重症疾病的新生儿，应在生命体征平稳后，尽早接种第1针乙型肝炎疫苗。综合来看，新版指南强调了新生儿乙肝疫苗的接种对于乙肝预防的重要性，即使因各种原因无法判断母体具体情况以及对于一些特殊类型的新生儿，乙肝疫苗的接种也是必要的。而且HBsAg阳性母亲所产的新生儿在出生后12 h内接种过HBIG和乙肝疫苗是可以正常接受哺乳的。

同时新版指南对于未接种或未完成全程乙型肝炎疫苗免疫的儿童，强调应及时进行补种，对于补种疫苗的时间建议为第1针与第2针间隔时间应≥28 d，第2针与第3针间隔时间应≥60 d。由此可见，新版指南对于儿童疫苗接种重视程度高，加大儿童疫苗接种力度减少青少年HBV感染发生率也为我国实现WHO 2030宏伟目标奠定坚实基础。

2 辅助检查及临床诊断方面的新指标

2.1 实验室检查 随着实验室技术的发展，越来越多的乙肝相关实验室检查被推出，在新版指南中增加了HBV新型标志物检测，包括抗-HBc抗体定量、HBV RNA及乙型肝炎病毒核心相关抗原等。新版指南之所以推出这些新的标志物，主要是由于这些指标对于乙肝感染水平、肝脏炎症坏死水平、停药复发预测以及肝癌预测都有着重要意义。对经典的和新的乙肝病毒标志物的定位更加准确，对其临床意义的提法也更加全面、更加完善。

2.1.1 抗-HBc抗体定量 患者抗-HBc定量水平在自然史的不同时期存在明显差异，低复制期和免疫耐受期的抗-HBc水平显著低于再活动期和免疫清除期；同时患者基线抗-HBc定量水平可预测乙肝核心抗原(HBeAg)阳性慢性乙型病毒性肝炎患者聚乙二醇干扰素-α(Peg-IFN-α)和核苷类药物(nucleotide or nucleoside anologues, NAs)的疗效，可用于优化CHB的抗病毒治疗。此外，谷丙转氨酶(ALT)水平与抗-HBc定量水平呈明显正相关；在ALT正常患者中肝脏组织学炎症坏死程度和抗-HBc定量水平呈显著正相关。

2.1.2 HBV RNA定量 为来自肝组织内共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA, cccDNA)转录体，因无法成功转换为rcDNA，转而以HBV RNA病毒样颗粒的方式释放进入血液循环，能够定性反映肝细胞内cccDNA转录活性，且其在评估NAs停药后复发风险方面值得深入研究。

2.1.3 乙型肝炎病毒核心相关抗原(hepatitis B core-related antigen, HBcrAg) HBcrAg是一种包含HBeAg、HBcAg、p22cr蛋白质的复合标志物，也与肝细胞内cccDNA转录活性有关，cccDNA在HBV持续感染和慢性化中起重要作用，但肝内HBV cccDNA检测需要通过肝活检获得，不易在临床上推广应用，HBcrAg具有检测简便和非侵入性等优点，可作为肝内HBV cccDNA的替代标志物。且血清HBcrAg定量检测在HBV感染自然史研究、预测NAs和Peg-IFN-α的抗病毒疗效，以及预测HCC发生和复发、停药后复发风险等方面均有一定价值。

以上一些HBV新型标志物检测将更加高效地指导我们乙肝状态的评估，治疗的选择和预后的判断，为实现乙肝患者临床治愈提供新的思路与方向。但限于多数医院目前并没有开展这些项目以及对于一些指标的研究评估还存在着争议，需要大规模的临床研究来验证这些指标的临床意义，未来这些HBV新型标志物的推广还需要时间和努力。

2.2 肝纤维化无创诊断指标 2015年版指南首次将无创性肝纤维化诊断列入推荐，新指南增加了肝脏硬度测定的技术方法。除了目前临床上已广泛应用的瞬时弹性成像技术(transient elastography，TE)，还增加了基于超声的声脉冲辐射力学(acoustic radiation force impulse, ARFI)和磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography, MRE)。

TE技术临床应用已比较成熟，能够比较准确地识别进展期肝纤维化及早期肝硬化，但其测定值受多种因素影响，且结果判读需结合患者ALT及胆红素水平等指标。结合我国多中心研究，新版指南建议乙型肝炎肝硬化、进展期肝纤维化、显著肝纤维化诊断界值分别为21.3、12.4、9.1 kPa；肝硬化和进展期肝纤维化排除界值分别为8.2 kPa和5.8 kPa。

2.3 病理评分系统 新版指南将我国组织病理学分级及分期标准与国际文献中常采用评分系统在肝脏组织炎症坏死分级与纤维化分期上进行对照，方便了临床使用和论文的国际交流。

2.4 肝硬化诊断标准进一步细化 在新版指南中已将瞬时弹性成像技术纳入诊断指标，乙型肝炎肝硬化的诊断首先应符合明确病因学即HBV感染证据，这个为乙型肝炎肝硬化诊断必备条件，其次如有肝硬化组织学依据即可完成病理学诊断。或者在排除非肝硬化性门静脉高压者的情况下，符合以下5项中的2项及以上即可替代组织学依据：①影像学检查显示肝硬化和(或)门静脉高压征象；②内镜检查显示食管胃底静脉曲张；③肝脏硬度值测定符合肝硬化；④血生物化学检查显示白蛋白水平降低(<35 g/L)和(或)PT延长(较对照延长>3 s)；⑤血常规检查显示血小板计数<100×109/L。通过瞬时弹性成像技术的推广和应用，肝硬化的诊断对于肝脏穿刺等有创性操作依赖减少，更加方便快捷，并易于被患者接受，更加有利于患者的筛查，诊断以及定期随访。

新指南中对代偿期及失代偿期肝硬化定义无明显变化，但随着指南的推广，临床对抗病毒药物应用大范围普及，临床上经常遇到失代偿期肝硬化患者经过内科系统治疗后逆转为代偿期肝硬化的情况，新版指南将这些现象称为肝硬化再代偿期，但目前尚无准确定义和统一的诊断标准。

3 乙肝抗病毒治疗策略的调整

3.1 抗病毒治疗的适应征 随着乙肝抗病毒治疗费用逐渐下降，可及性逐渐提高，新版指南对慢性乙肝患者治疗更加积极。血清HBV DNA阳性、可排除其他原因的ALT持续异常的患者强烈推荐抗病毒治疗。对于HBV DNA阳性患者，不再根据HBeAg阴性或阳性设定不同的HBV DNA范围；同时ALT持续超过正常值即建议开始抗病毒治疗，不再需要大于正常值两倍，但需要排除其他原因引起的ALT异常。对于乙肝患者应用一些降酶药物后出现的ALT的暂时性复常也需注意。

而对于肝硬化患者的治疗指征也较前版指南进一步扩大，不仅对于HBV DNA阳性的代偿期乙肝肝硬化患者建议抗病毒治疗，对于HBsAg阳性的失代偿期乙肝肝硬化患者即使该患者HBV DNA阴性也建议开始抗病毒治疗。

对血清HBV DNA阳性、ALT正常、无肝硬化患者，有下列情况之一者建议抗病毒治疗：①肝组织学检查提示明显炎症和(或)纤维化[G≥2和(或)S≥2]；②有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年龄>30岁；③ALT持续正常、年龄>30岁者，建议肝纤维化无创诊断技术检查或肝组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化；④HBV相关肝外表现(如HBV相关性肾小球肾炎等)。新指南对于有肝癌或肝硬化家族史的HBV感染者的抗病毒治疗指征进一步扩大，年龄>30岁不需明确肝脏炎症或纤维化即建议开始抗病毒治疗；同时年龄>30岁无明确肝癌或肝硬化家族史的患者如果有明显肝脏炎症或肝纤维化证据即开始抗病毒治疗，见图1。

从新版指南乙肝抗病毒治疗指征来看，无论是从抗病毒治疗的年龄还是入选标准来看，都较前几版指南明显放宽，这也说明了从近二十年的乙肝抗病毒治疗的经验来看，抗病毒治疗药物的毒副作用低，患者通过抗病毒治疗可以明显延缓病情进展，减少肝硬化、肝癌的发生，从抗病毒治疗中获益明显，且更加积极抗病毒治疗将更加有利于乙肝患者的病情预后。

注：a随访项目：病毒学监测、肝脏生物化学指标监测、甲胎蛋白、维生素K缺乏或拮抗剂诱导蛋白检测，腹部超声检查、肝脏硬度值检测。bHBV相关的肝外表现：肾小球肾炎、血管炎等。cHBV相关失代偿期肝硬化患者NAs治疗期间的随访标准：每3个月1次，复查血常规、肝脏生物化学指标和肾功能、血氨、病毒学、甲胎蛋白、维生素K缺乏或拮抗剂诱导蛋白，行腹部超声检查；必要时行增强电子计算机断层显像或磁共振成像检查。dALT升高的其他原因：其他病原体感染、药物或毒物服用史、酒精服用史、脂肪代谢紊乱、自身免疫紊乱、肝脏淤血或血管性疾病、遗传代谢性肝损伤、全身性系统性疾病等。eNAs：恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦

图1 慢性HBV感染抗病毒治疗适应症的选择流程图[4]

3.2 抗病毒治疗方案的选择

3.2.1 增加一线药物的选择 新版指南更加明确提出要首选抗病毒力强、耐药发生率低的一线药物，如恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)和富马酸丙酚替诺福韦(TAF)，不建议使用抗病毒力弱、耐药发生率高的非一线药物，如拉米夫定(LAM)、阿德福韦(SDV)、替比夫定(LdT)治疗慢性乙肝，并建议对正在使用非一线药物的患者，尽快换用一线抗病毒药。新版指南中增加了TAF作为一线抗病毒药物，TDF和TAF都是替诺福韦的前体药物，较TDF相比TAF对肾脏及骨密度的影响似乎更小，但TAF在失代偿期患者中的使用因为数据有限，需慎重。有研究提示TDF长期治疗显著改善肝脏组织学，降低HCC发生，但仍需进一步确定。新版指南进一步强调治疗过程中对肾脏功能进行监测，根据肌酐清除率及时调整药物使用剂量。ETV和TDF用于肌酐清除率<50 mL/min患者时均需根据肌酐清除率水平调整用药剂量；TAF对肌酐清除率<15 mL/min且未接受透析的患者的使用剂量暂无明确推荐，但其余情况均无需调整剂量。

3.2.2 NAs耐药后挽救治疗发生调整 新版指南对NAs耐药患者的挽救治疗方案中，不再包含非一线药物，全部更换为抗病毒力强低耐药的一线抗病毒药(表1)。

3.2.3 Peg-IFN-α治疗 随着NAs的普及，临床中对Peg-IFN-α的使用逐渐弱化。代偿期乙型肝炎肝硬化患者，新版指南推荐可采用Peg-IFN-α治疗，但需密切监测相关不良反应；NAs联合Peg-IFN-α可使NAs经治CHB患者中符合条件的优势人群有望获得临床治愈，但对于优势人群筛选的条件及治疗情况如基线条件、最佳疗程和持久应答率等尚需进一步研究。Peg-IFN-α可能降低HBV相关HCC发生率，但仍需进一步深入研究才可得出结论。

综上所述，目前乙型病毒性肝炎抗病毒的治疗以核苷类药物为主，遵循原则就是抗病毒力强、耐药发生率低，具体方案的选择需要根据患者基础疾病情况、生育要求、耐药情况、经济状况、药物可及性等多方面综合考虑，而Peg-IFN-α的使用需严格选择优势人群以期达到部分临床治愈的目的，并密切监测不良反应。

3.3 抗病毒治疗方案的疗程与停药问题 基于Peg-IFN-α的治疗，建议疗程为48周，可以根据病情需要延长疗程，但不宜超过96周。新版指南对停药指征进行了调整，接受Peg-IFN-α治疗的HBeAg阳性CHB患者，24周后若HBV DNA下降<2 lg IU/mL且HBsAg定量仍>20 000 IU/mL，建议停止PegI-FN-α治疗，改用NAs治疗；较2015版指南相比，将HBV DNA的下降加入停药标准中，停药指征更严格。HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者治疗12周后，若HBsAg定量下降<1 lg IU/mL或HBV DNA较基线下降<2 lg IU/mL，应考虑停止Peg-IFN-α治疗，改用NAs治疗，较2015版指南相比，停药指征更宽泛。

基于NAs的疗程无明显变动，在停药标准上2019年版指南作了轻微调整。HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者NAs治疗若在1年内达到HBV DNA转阴、ALT正常及e抗原血清学转换，再继续治疗至少3年仍保持不变者，可考虑停药，但继续延长疗程可减少复发。HBeAg阴性CHB患者停药时机把握更加的严格，新版指南指出需出现表面抗原消失同时HBV DNA转阴才考虑停药。

总之，慢性乙型肝炎患者无论HBeAg阳性还是阴性，使用NAs治疗仍然需要长期服药，更长的疗程进一步减少复发，HBeAg阴性患者停药的时机选择较前更加明确和严格。随着核苷类药物的大幅度降价，治疗费用已不再是慢乙肝患者长期用药的主要问题，所以在临床实际操作中为进一步减少停药后复发、降低乙肝患者肝硬化及肝癌的发生风险，在患者实现表面抗原消失之前可建议患者长期服药。

4 特殊人群抗病毒治疗

2019版指南对7大类特殊人群的抗病毒治疗和预防、监测及管理提出的推荐意见，更具可操作性和实用性。

4.1 应答不佳患者 随着高耐药屏障及强效抗病毒药物在临床中逐渐推广使用，使用NAs抗病毒治疗的患者出现应答不加的发生率逐步降低，新版指南建议依从性良好的CHB患者应用ETV、TDF或TAF治疗48周，乙型肝炎肝硬化患者治疗24周，若HBV DNA>2×103IU/mL，建议调整NAs治疗(应用ETV者换用TDF或TAF，应用TDF或TAF者换用ETV，或2种药物联合使用)，条件许可的CHB患者也可以联合Peg-IFN-α治疗。

4.2 应用化学治疗和免疫抑制剂治疗的患者 由于此类患者多伴随其他专科疾病，跨学科的专家对HBsAg阳性患者缺乏足够的认识，临床实践中不乏有患者在使用化学治疗、免疫抑制剂治疗后出现HBV再激活，重者可导致肝衰竭甚至死亡。新版指南再次强调对此类患者开始治疗前对HBsAg及抗-HBc的常规筛查，对于所有HBsAg阳性拟接受免疫抑制剂或化学治疗的患者，在开始用药前一周即需开始应用ETV、TDF或TAF，如有特殊情况也不要晚于治疗起始时间。对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性者，需注意监测HBV DNA，如为阳性或者在监测过程中出现阳性立即开始抗病毒治疗。若使用B细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植，患者如果抗-HBc阳性，均建议应用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗。治疗结束后即使是处于乙肝免疫耐受和控制状态的患者抗病毒治疗仍需继续6～12个月，B细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植患者需延长到至少18个月，并往后监测一年。患者停用化学治疗和免疫抑制剂治疗后，需密切监测患者HBV DNA及肝功能情况，根据患者情况决定是否停药，停药后需加强随访。

4.3 妊娠相关情况处理 妊娠期间需服用乙肝抗病毒药物的患者，可以使用TDF治疗。若使用ETV期间意外怀孕，建议换用TDF治疗，可以不终止妊娠。目前临床上干扰素应用较少，但若患者在应用干扰素治疗期间怀孕时风险较大，则需向孕妇和家属充分告知干扰素应用对妊娠的相关风险，由其决定是否继续妊娠，若患者及家属要求继续妊娠则应换用TDF治疗。为进一步减少HBV母婴传播，妊娠中后期HBV DNA>2×105IU/mL，妊娠第24～28周时即使肝功能正常也建议开始应用TDF或替比夫定抗病毒治疗，但必须与患者及家属做好充分沟通并获得知情同意。对于非肝炎活动应用抗病毒药物的孕妇可于产后即刻或1～3个月停药，但需注意监测乙肝活动指标到停药后6个月。TDF极少从乳汁分泌，服用TDF期间可以母乳喂养。

整体来说妊娠患者主要推荐TDF抗病毒治疗，因其具有更好的耐药屏障,并且在HBV阳性的孕妇中具有更全面的安全性数据，妊娠患者的抗病毒治疗时机也以减少妊娠期肝炎活动风险及降低母婴传播为主要驱动，根据具体情况与患者及家属做好充分沟通后方可开始。由于TAF首次作为一线抗病毒药物进入指南，临床中妊娠患者TAF的使用安全性缺乏足够数据，TAF并未作为妊娠患者的推荐药物。

4.4 儿童患者 对于进展期肝病或肝硬化患儿，应及时进行抗病毒治疗，但需考虑药物治疗年龄选择(1岁及以上儿童可考虑普通干扰素-α治疗，2岁及以上儿童可选用ETV或TDF治疗，5岁及以上儿童可选用Peg-IFN-α-2a，12岁及以上儿童可选用TAF治疗)，并注意长期治疗的安全性及耐药性问题。而抗病毒药物的剂量根据年龄及体重参照美国FDA标准、WHO推荐意见和相关药物说明，需要注意的是口服NAs抗病毒药物在我国的使用需详细参考药物说明书，与家属做好充分沟通后方可使用。

4.5 肾功能损害患者 因为ADV和TDF存在潜在肾毒性，所以慢性肾脏病患者、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的患者，不建议使用ADV和TDF治疗，而应选择对肾脏影响较小的TAF或ETV作为一线治疗药物，或可根据患者情况选用LdT进行抗病毒治疗，并且在治疗过程中需监测肾功能变化。

4.6 HBV合并HCV或HIV感染患者 丙肝直接抗病毒(direct-acting antiviral agents，DAA)小分子药物治疗的同时乙肝有激活的风险，所以应用DAA治疗HCV时，若HBsAg阳性，需给予NAs治疗以预防HBV再激活，DAA治疗结束12周后，可考虑停止NAs治疗；而单纯抗-HBc阳性者应用DAA期间，需密切监测HBV DNA和HBsAg定量，如阳转，建议应用NAs治疗。

HBV和HIV合并感染者，建议选择对HBV和HIV均有效的抗病毒药物组合，应同时治疗2种病毒感染，如TDF或TAF+LAM或依曲西他滨(FTC)，治疗过程中需对HBV相关指标进行监测。不建议单用一种对HBV有活性的NAs方案治疗乙型肝炎，以避免诱导HIV对NAs耐药性的产生。

4.7 HBV相关肝衰竭、HCC或肝衰竭患者 HBV相关各类型肝衰竭，HBV相关HCC及HBV相关感染进行肝移植患者,若HBsAg阳性，建议应用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗。

总之，2019年版指南在近五年新的大量循证医学证据的基础上进行了重要的更新，其中突出的几点为：①鼓励一般人群常规体检或就诊时检测乙肝血清学标志物；②抗病毒治疗适应证明显放宽，建议抗病毒治疗更积极；血清HBV DNA阳性、ALT持续异常(>ULN)且排除其他原因所致者，即开始抗病毒治疗；③若应用核苷(酸)类药物，无论是普通患者还是特殊类型的患者，都建议优先选择强效低耐药的ETV、TDF或TAF治疗慢性乙型肝炎；④增加了Peg-IFN-α对合适的慢性乙肝患者治疗可提高临床治愈(或功能性治愈)率的说明，合适的慢性乙肝患者一般是指使用核苷(酸)类似物治疗后，HBsAg<1 500 IU/mL、HBV DNA阴性或<100 IU/mL，然后加用干扰素联合治疗有可能提高临床治愈(或功能性治愈)率。