6例不同时段发病的混合感染疟疾病例分析

王伟明，曹园园，杨蒙蒙，顾亚萍，徐岁，周华云，朱国鼎

疟疾是一种主要由雌性按蚊叮咬传播的传染性寄生虫病。从疟原虫侵入人体到出现临床症状的间隔时间，称潜伏期。潜伏期的长短与进入人体的原虫种株、子孢子数量和机体的免疫力有密切关系[1]。当人体内感染了两种或两种以上的疟原虫时，就可能引起患者不同时段发病。本文对江苏省2016年以来6例不同时段发病的境外输入性混合感染病例资料进行了调查分析，现报告如下。

资料与方法

1 资料收集

收集2016-2019年江苏省疟疾病例疫情资料：采集“传染病报告信息管理系统”和“寄生虫病防治信息管理系统”中的疟疾病例流行病学个案调查表；收集病例报告地疾控中心的流调报告，以及基层医疗机构的临床病例资料，包括病例的基本信息、出境史、诊治过程等。

2 检测方法

由病例报告单位采用镜检或疟疾快速诊断试剂盒(RDT)对病例进行检测并报告，病例所在地疾控中心在3日内完成厚薄血片的显微镜复核，同时将厚薄血片、滤纸血和抗凝血样本送江苏省寄生虫病防治研究所疟疾诊断参比实验室(省疟疾诊断参比实验室)进行进一步复核。省疟疾诊断参比实验室按照要求对厚血片至少检查200个以上视野以确定是否感染疟原虫，检查薄血膜确定疟原虫虫种；同时，按照核酸提取试剂盒和核酸纯化仪的操作说明书从每例疟疾病例的抗凝血样本中提取疟原虫DNA，进行实时荧光PCR检测，通过读取数据分析研判疟原虫虫种[2]。省疟疾诊断参比实验室及时将复核结果反馈至病例报告地市、县级疾控中心。

3 统计学分析

使用Microsoft Excel 2010 软件对疟原虫虫种、感染来源、回国后至发病时间、诊治信息、两次发病的间隔时间等进行统计分析。

结 果

1 病例基本情况

6例混合感染疟疾病例均为男性，年龄在42～53岁，均有境外生活史。在境外生活时间最短10 d，最长1 229 d；出国地点分别为赤道几内亚2例、安哥拉2例、塞拉利昂和喀麦隆各1例。在境外发病次数为0～4次(表1)。对6例混合感染病例流行病学调查结果显示，回国后至第二次发病均无再出国史。

2 第一次发病情况

6例病例从回国至发病间隔1～10 d，平均为6 d；从就诊至明确诊断间隔时间为0～2 d，平均为0.57 d；6例均确诊为恶性疟原虫感染；除病例5由泰州出入境检验检疫局诊断并网络直报后转入泰州市人民医院治疗外，其余5例疟疾病例均在病例诊断、报告单位住院接受双氢青蒿素哌喹片口服治疗或青蒿琥酯注射治疗后痊愈，住院天数为4～8 d，平均为6.17 d(表2)。

3 第二次发病情况

6例病例第二次发病疟原虫虫种判断分别为3例三日疟原虫感染、3例卵形疟原虫感染。从第一次痊愈出院至再次发病间隔时间为22～133 d，平均为65 d，其中3例三日疟病例间隔时间为22～69 d，平均为38 d；3例卵形疟间隔时间为55～133 d，平均为92 d。

6例病例第二次发病至明确诊断间隔时间为0～10 d，平均为3.5 d；除病例6外，其余疟疾病例再次发病后均在本次诊断、报告单位住院治疗。3例卵形疟病例中，1例接受氯喹加伯氨喹口服治疗，2例因当时全国无伯氨喹，仅接受青蒿素类药物治疗，至2018年12月补服伯氨喹；3例三日疟病例分别接受双氢青蒿素哌喹片口服治疗或青蒿琥酯注射治疗后痊愈。第二次发病住院天数为0～10 d，平均为6.67 d(表3)。

表1 病例基本信息

表2 6例病例第一次发病情况

表3 6例病例第二次发病情况

4 休根和随访

3例第二次发病为卵形疟病例，均于2019年春季休止期根治(病例1本应于2018年春季接受休止期根治，因当时无伯氨喹片而延至2019年春季)。对6例病例随访1年以上，健康状况良好。

讨 论

我国自2010年启动消除疟疾行动计划，至2017年全国实现了无本地感染疟疾病例[3]。随着“一带一路”倡议下的全球多边合作，中国企业加快了走出国门的步伐，在经济发展的同时，也致使我国每年有数千例境外输入性疟疾病例报告，每年混合感染疟疾病例占全部疟疾病例的1%～2%[3-5]，近年偶见有混合感染疟疾病例不同时段发病的报道[6,7]。

江苏省历史上曾严重流行疟疾，虫种以间日疟为主，部分地区流行恶性疟。历年监测结果显示，全省20世纪60年代后无本地感染三日疟病例报道[8]，1988年后无本地感染恶性疟病例，2012年起无本地感染间日疟病例。2019年江苏省通过了国家消除疟疾终审评估，实现了消除疟疾目标，但每年有数百例输入性疟病例报告。2014-2018年共报告境外输入性疟疾病例1 550例，其中间日疟63例、恶性疟1 162例、三日疟62例、卵形疟253例、混合感染10例[9-13]。

本文6例疟疾病例均有境外生活史，流行病学调查结果显示从回国至第一次发病间隔时间为1～10 d，厚薄血片疟原虫镜检结果及实时荧光PCR检测均显示恶性疟原虫感染，6例病例经住院治疗后痊愈出院；第二次发病时，省疟疾诊断参比实验室检测3例为三日疟原虫感染，3例为卵形疟原虫感染，且流行病学调查结果表明患者回国至第二次发病无再次出国史。因此，判定该6例病例为不同时段发病的输入性恶性疟与三日疟、恶性疟与卵形疟混合感染病例。

卵形疟的潜伏期一般为11～16 d[1]。本文3例恶性疟与卵形疟混合感染病例，卵形疟发作时间为恶性疟治疗结束出院后55～133 d，可能与卵形疟存在迟发型子孢子，需经过一段时间的休眠后才完成红细胞外期的裂体增殖形成长潜伏期有关[14]。三日疟潜伏期一般为18～35 d[1]，但它具有逃避宿主非特异性防御功能[15-17]，在人体内潜伏期可达30年[18]。亦有文章报道三日疟可能存在复发现象[19]。本文的3例恶性疟与三日疟混合感染病例，三日疟发作时间为恶性疟治疗结束出院后22～69 d，其机理和机制尚有待进一步研究和探讨。

我国境外输入性疟疾病例以恶性疟原虫感染为主，但间日疟、卵形疟及三日疟原虫感染也时有发生，还存在不同虫种混合感染[3-5]。境外输入性疟疾病例感染的疟原虫虫种的多样性，增加了临床医生对病情的诊断和治疗、化验员对疟原虫虫种的鉴别、疾控机构防治人员对感染来源的判断难度。提示临床医生在诊治不明原因发热病人时，应详细询问患者流行病学史，对于从高疟区返回时间超过1个月以上的不明原因发热病人仍应采用疟疾快速诊断试纸条(RDT)检测、疟原虫显微镜检查等方法来明确是否感染疟原虫，使输入性疟疾病例能得到早期诊断和规范治疗，避免发展为重症甚至造成死亡，不断巩固消除疟疾成果。