昆仙胶囊联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎有效性与安全性的Meta 分析

兰伟文，孙佳文

（湖北中医药大学，湖北 武汉）

0 引言

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种以受累关节的滑膜炎症、进行性破坏为主要表现，后期可累及全身各个器官、系统的慢性自身免疫性疾病[1]，在祖国医学里归属于“痹症”范畴。由于其致残率随着病程的延长而增加，早期的达标治疗就尤为重要，甲氨蝶呤（Methotrexate, MTX）长期以来在类风湿关节炎治疗中作为锚定药物，疗效明确，但也存在骨髓抑制、肝功能异常等不良反应[2]。昆仙胶囊（Kunxian Capsule，KX）是“九五”国家中医药重点科技攻关项目成果，近年来在临床上治疗RA 的应用也俞加广泛，今为进一步了解KX 联合MTX 治疗类风湿关节炎的疗效与安全性，进行此项Meta分析，以望为临床应用提供更有力的证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

发表在国内外医学期刊上，KX 联合MTX 治疗类风湿性关节炎的前瞻性临床随机对照研究的相关文献，时间截止2020年5月31日。

1.2 文献检索

由两名研究者分别独自在中文期刊网全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献光盘数据库(CBM)、万方数据库及PubMed 中进行文献检索。中文检索主题词为“昆仙胶囊”，英文检索词为“Kunxian Capsule”，为避免遗漏，不选定其他限定词。排除动物实验、临床个案报道、发明专利、综述和不同数据库中的重复文章等。同时，对初筛的文章中的参考文献进行审查，以避免遗漏可能相关的研究。

1.3 文献纳入标准

（1）研究纳入的患者需符合RA 诊断标准，且患者不限制为老年人；（2）研究设计类型为前瞻性临床随机对照试验；（3）治疗组以KX 联合MTX 为干预措施，对照组仅使用MTX 常规治疗，药物剂量不作要求，给药方式为口服，治疗时间至少12 周；（4）研究结局指标包含临床总有效率、红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）、肿胀关节数、压痛关节数、健康评估问卷（HAQ）评分、晨僵时间或不良反应中一项。需同时符合以上4 项标准方可纳入，不符合以上任意一条标准的研究均予以排除。

1.4 文献质量评价

使用Cochrane 手册中的Cochrane 偏倚风险评估工具评估最终纳入文献的偏倚风险，包括是否采用并隐藏合理的随机方案、是否有盲法、是否存在失访偏倚、发表偏倚和其他偏倚。

1.5 数据提取

由2 名研究者使用统一设计的数据提取表，各自从最终纳入的文献中提取录入以下数据：第一作者、发表时间、入组人数、年龄、病程、干预措施以及结局指标，然后互相校对核实，直至双方一致。

1.6 统计分析

使用Rev Man 5.3 软件对最终数据进行Meta 分析。连续性变量根据测量方法及单位是否相同分别采用加权均数差(WMD) 和标准化均数差(SMD)，同时以95% 的可信区间（95% CI）作为统计分析的效应值。二分类变量采用危险比（RR）和95% CI 作为统计效应量。采用I2检验所纳入研究的异质性，如果I2＞50%（P＜0. 1），说明异质性高，则先进行异质性分析并处理，如果依然无法消除异质性，则采用随机效应模式进行Meta 分析；如果I2≤50%（P＞0.1），则说明异质性低，可采用固定效应模式进行Meta 分析。由于本研究纳入文献较少，未进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初始检索出文献260 篇，经筛查后，最终纳入4 个RCTs[3-6]。文献筛选流程及结果见图1，其中n代表文献数量。

2.2 纳入文献的基本特征及质量评估

最终纳入4 个RCTs 的基本特征及文献偏倚风险评估分别如图2 和图3。

图2 纳入RCTs 的基本特征

图3 文献偏倚风险条形图

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 临床总有效率

纳入的4 篇研究均报道了临床总有效率，总共351 例患者，异质性检验表明各研究结果间的异质性低（P=0.98，I2= 0%），使用固定效应模型进行 Meta 分析。结果表明KX联合MTX 治疗的临床总有效率显著优于MTX 单药治疗[RR=1.22，95%CI（1.11，1.35），P＜0.0001]，见图4。

图4 KX 联合MTX 治疗RA 的临床总有效率的Meta 分析

2.3.2 RF

纳入的4 篇研究均报道了RF，总共350 例患者，异质性检验表明各研究结果间的异质性低（P=0.61，I2= 0%），采用固定效应模型进行Meta 分析，结果表明KX 联合MTX 治疗对患者RF 的下降程度显著大于MTX 单药治疗[WMD=-19.75，95%CI（-33.48，-6.01），P=0.005]，见图5。

图5 KX 联合MTX 治疗RA 的RF 的Meta 分析

2.3.3 ESR

纳入的4 篇研究均报道了ESR，总共350 例患者，异质性检验表明各研究结果间的异质性低（P=0.42，I2= 0%），采用固定效应模型进行Meta 分析，结果表明KX 联合MTX 治疗对患者ESR 的改善程度显著优于MTX 单药治疗[WMD=-8.31，95%CI（-12.15，-4.47），P＜0.0001]，见图6。

图6 KX 联合MTX 治疗RA 的ESR 的Meta 分析

2.3.4 CRP

纳入的4 篇研究均报道了CRP，总共350 例患者，异质性检验表明各研究结果间的异质性低（P=0.25，I2=26%），采用固定效应模型进行Meta 分析，结果表明KX 联合MTX 治疗对患者CRP 的改善程度显著优于MTX 单药治疗[WMD=-2.78，95%CI（-4.01，-1.55），P＜0.00001]，见图7。

图7 KX 联合MTX 治疗RA 的CRP 的Meta 分析

2.3.5 压痛关节数

纳入的3 篇研究[3-5]报道了压痛关节数，总共290 例患者，异质性检验表明各研究结果间的异质性低（P=0.75，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta 分析，结果表明KX 联合MTX 治疗对患者关节压痛的改善程度显著优于MTX 单药治疗[WMD=-1.49，95%CI（-2.34，-0.64），P=0.0006]，见图8。

图8 KX 联合MTX 治疗RA 的压痛关节数的Meta 分析

2.3.6 肿胀关节数

纳入的3 篇研究[3-5]报道了肿胀关节数，总共290 例患者，异质性检验表明各研究结果间的异质性低（P=0.68，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta 分析，结果表明KX 联合MTX 治疗对患者关节肿胀的改善程度显著优于MTX 单药治疗[WMD=-0.89，95%CI（-1.56，-0.22），P=0.009]，见图9。

图9 KX 联合MTX 治疗RA 的肿胀关节数的Meta 分析

2.3.7 晨僵时间

纳入的3 篇研究[3-5]报道了晨僵时间，总共290 例患者，采用固定效应模型进行Meta 分析，结果表明KX 联合MTX 治疗对患者晨僵的改善程度与MTX 单药治疗无明显差异[WMD=-9.58，95%CI（-19.84，0.69），P=0.07]，见图10。

图10 KX 联合MTX 治疗RA 的晨僵时间的Meta 分析

2.3.8 HAQ 评分

纳入的2 篇研究[3,6]报道了HAQ 评分，总共218 例患者，异质性检验表明各研究结果之间的异质性低（P=0.29，I2=11%），采用固定效应模型进行Meta 分析，结果表明KX 联合MTX 治疗对患者晨僵的改善程度显著优于MTX 单药治疗[WMD=-2.64，95%CI（-3.60，-1.67），P＜0.00001]，见图11。

图11 KX 联合MTX 治疗RA 的HAQ 评分的Meta 分析

2.3.9 不良反应

纳入的3 篇研究[3-6]报道了治疗的不良反应，主要有肝功能异常、血常规异常（白细胞、红细胞、血小板或血红蛋白减少）、胃肠不适，其中两篇[4,6]报道了继发感染，以上均采用固定效应模型进行Meta 分析，结果表明联合治疗的各项不良反应总体上低于单药治疗，但差异均无统计学意义，详见图12。

3 讨论

一直以来，RA 都是最常见的风湿免疫病种之一，在我国的发病率约为0.34%，女性高于男性，其发病机制尚未完全阐明，目前研究已明确证明TNF-α、IL-6 等细胞因子及通过JAK/STAT 信号通路传递信号的细胞因子受体在疾病发病中至关重要[7]。而在中医学上，RA 属于“痹症”范畴，《素问·痹论》指出“风寒湿三气杂至，合而为痹”，由此指明RA 的中医基本病因，而机体正气亏虚，加之风寒湿邪阻滞经络，不荣则痛，不通则痛，为其基本病机。

近年来，各种生物制剂和靶向药物相继出现，而小剂量的MTX 仍是目前治疗RA 的首选用药，其主要通过抑制嘌呤和嘧啶的合成、核因子-κB（NF-κB）向细胞核的转移、JAK-STAT 信号途径和一氧化氮生成等方式发挥抗炎作用[8]。而KX 为纯中药制剂，以昆明山海棠祛风除湿为君，淫羊藿祛湿益肾为臣，菟丝子、枸杞子益肾填精为佐，共奏补肾通络，祛风除湿之效。KX 的三期动物实验研究表明，其可通过抑制TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8 等炎性因子及γIP-10 mRNA 基因的表达，达到显著缓解胶原诱导性关节炎（CIA）大鼠的关节炎症、软骨破坏及滑膜细胞增生的功效[9,10]。由此可见，两者治疗RA 的作用靶点不同，联合用药在理论上是可行的。

通过本次Meta 分析，我们发现KX 联合MTX 与MTX 单药治疗RA 均可改善患者关节症状、炎症及生活质量。其中，联合治疗方案对于RA 患者的炎症指标及关节体征的改善程度明显优于单药治疗方案，而对于患者自身感受，如晨僵的改善，则与单药治疗方案相当。此外，两组治疗方案在不良反应发生率上并无明显差异。

图12 KX 联合MTX 治疗RA 的不良反应的Meta 分析

本次研究也存在一定的局限性：（1）纳入文献较少，缺少国外研究，且文献质量普遍较低，仅1 篇文献具体提及Cochrane 偏倚风险评估中的随机方法；（2）各项研究中，药物的剂量及用法上有所差异；（3）部分研究评价临床总有效率的标准不同。

因此，KX 联合MTX 在治疗RA 方面的疗效总体上是优于MTX 单药治疗，可有效改善患者的炎症指标和关节体征，同时又不增加患者发生不良反应的风险，安全性较好，但由于纳入文献数量较少，质量一般，使此结论仍需要将来进行更多高质量的RCTs 来加以证明。