结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤临床特征分析

唐亚斯 李海丹 禹伸频 张黄成昊 叶春伟 刘滔 彭文希 李志鹏

结节性硬化症(tuberous sclerosis complex，TSC)是TSC1/TSC2基因突变所致的常染色体显性遗传病，1880年由法国Magloire Bourneville医生首次报道，又称Bourneville病，以肾血管平滑肌脂肪瘤(renal angiomyolipoma， RAML)为主要病理改变，可累及胚胎的三个胚层，常见于皮肤、脑、眼、心、肺、肝及肾等器官。TSC临床表现复杂多样，幼年时期以脑部病变为主，成年后肾脏损害逐渐突出。TSC患者中合并RAML者达70%～80%，由此所致的肾衰竭是成年人TSC的主要死因[1]，RAML人群中合并TSC的比例达20%。RAML是肾脏最常见的良性肿瘤，起源于间叶组织，Martignoni等[2]发现RAML由血管周围上皮样细胞分化为血管、平滑肌和脂肪而成。考虑到TSC相关RAML(TSC-RAML)在临床上较少见，常隐匿性发病，病情复杂，故收集整理4例典型病例的诊疗和随访资料，结合最新文献复习报告如下。

对象与方法

一、一般资料

2013年1月至2018年6月我院收治的4例TSC-RAML患者纳入研究，其中男1例，女3例；年龄21～54岁，平均37.5岁；单侧1例，双侧3例。肿瘤直径1.9～21.8 cm，平均7.9 cm。体检发现1例，儿时因癫痫体检发现3例。患者均无特殊不适，各项指标均正常。既往有癫痫史3例，明显智力障碍者1例，有家族史者1例。体检发现腹部巨大包块1例(图1A)，4例患者均有面部血管纤维瘤(图1B)。依据2012年国际TSC共识大会更新制定的TSC临床诊断标准，4例患者均诊断为TSC，多无癫痫、智力低下、面部血管纤维瘤的典型三联征表现。

1例患者颅脑CT发现多发结节，提示TSC(图2)。4位患者B超检查发现肾内强回声脂肪成分(图3A)；CT平扫发现低密度脂肪成分(图3B)，血管、平滑肌成分和脂肪组织间隔被强化，脂肪组织无强化(图3C)，均为非乏脂肪型RAML；年龄最大者54岁，其增强CT显示病灶缓慢均匀强化，无恶性征象。

二、治疗方法

1例双侧瘤体直径分别为1.9、2.0 cm的患者定期复查B超。1例双侧瘤体直径分别为3.6、3.7 cm的患者，嘱口服雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂(依维莫司片)；1例双侧巨大瘤体者(左侧21.88 cm，右侧15.67 cm)，嘱患者口服依维莫司片，待瘤体缩小、血供减少后择期行保留肾单位手术(nephron sparing surgery， NSS)，该2例均6～8周定期复查肿瘤生长情况、血压和肾功能。1例单侧瘤体6.5 cm，择期行NSS。全部病例随访3～48个月。

结 果

定期复查随访的1例患者，瘤体未增大、无破裂出血，肾功能正常。口服依维莫司的2例患者，1年后B超复查发现双侧瘤体最大直径至少缩小20%，且面部血管纤维瘤症状有所改善，继续予药物治疗，定期随访。本文1例左侧单发者，顺利完成NSS，术后切开标本见瘤体边界清，质韧，大小约6.0 cm×6.1 cm，切面呈灰黄色，局部有脂肪，术后病理回报：左RAML，免疫组化标记结果为SMA(+)、Caldesmon(+)、HMB45(+)、Melan-A(+)、Ki-67<1%、CD34(+)、CD31(+)；随访复查未发现复发和肾功能不全。

讨 论

TSC的发病率约为1/10 000～1/6 000，约2/3无阳性家族史[3]，无性别差异，40%的患者于35岁以前死亡[4]。该病与TSC1/TSC2基因突变有关，TSC1/TSC2属于抑瘤基因，TSC1或TSC2变异使mTOR受体信号通路持续瀑布式激活[5]，造成细胞增殖分化失调而产生病变。TSC波及的器官组织较多，最常累及皮肤和神经系统，本文4例患者均出现典型的面部血管纤维瘤，有癫痫发作的3例和明显智障的1例均考虑和神经系统TSC有关。肾脏损害仅次于神经系统，表现为RAML、肾囊肿、肾细胞癌、嗜酸性细胞瘤，其中最为多见的是RAML。

TSC的诊断依靠临床症状和基因检测，基因检测出TSC1或TSC2突变即可独立确诊。但仅有部分患者体内TSC1/TSC2会出现突变[6]，TSC1/TSC2的检出率为80%[7]，出现阴性结果的部分患者可以依靠临床症状进行诊断。RAML主要依靠影像学诊断，典型的RAML由血管、平滑肌、脂肪3种组织按不同比例构成，B超和CT发现脂肪组织成分对于明确和鉴别诊断有重要意义，对于乏脂肪型RAML可行MRI检查。当影像学鉴别存在困难时，必要情况下可行穿刺活检，且张波等[8]认为穿刺活检能够纠正38%的临床诊断，但因属于有创检查，不作为首选。

TSC-RAML的治疗主要在于防止肾衰竭和破裂出血。欧洲的研究提示有1%智力正常的TSC患者是行透析治疗[9]，需定期检测肾功能，防止发展为尿毒症。肾破裂出血是最严重的并发症，由于肿瘤内异常发育的血管管壁缺乏弹力层并有纤维化和透明样变而迂曲扩张形成动脉瘤，当瘤体内有>5 cm的微小动脉瘤时破裂风险增大；另外，有临床症状[10]、合并TSC[8]、瘤体>4 cm[11]以及妊娠期RAML[12]均是破裂出血的高危因素。

TSC-RAML的治疗以尽可能保留肾功能，延长生存时间为原则。我们认为一般肿瘤≤4 cm且没有上述破裂出血的风险因素时可以暂行保守治疗，特别是专家共识提到的<3 cm而无明显症状的未成年患者[13]，最近也有报道认为对于散发的、生长速度慢、4 cm以上的RAML也可观察随访[14]。目前， mTOR抑制剂是TSC-RAML的一线药物，mTOR抑制剂通过干扰细胞周期、血管新生、糖酵解等相关蛋白的翻译合成以及减少血管内皮生长因子的表达而达到使肿瘤凋亡和使TSC病灶退化的效果。mTOR抑制剂在发病初期可以控制瘤体增生，达到减少并发症的效果，特别是出血和肾衰竭；对瘤体较大者也可以达到缩小体积、减少血供的作用，以便进行手术治疗。

50%～60%>3 cm的RAML会出现破裂出血[15]，首选介入治疗，选择性肾动脉栓塞治疗(selective renal arterial embolization， SAE)是目前最重要最常用的介入治疗手段，具有安全、微创、便捷、有效、尽可能多地保留肾单位的优势，已成为一线治疗手段。>3 cm的瘤体，在行SAE后可予mTOR抑制剂治疗，能够减少再出血的可能性。

过去RAML的全肾切除率达80%以上[16]，现在的观点认为大多RAML是良性肿瘤，很少恶变，所以外科手术的目的是缓解症状、预防破裂、阻止恶化，因而NSS作为首选术式。对于瘤体>4 cm者，应积极手术干预，单侧巨大瘤体若对侧肾功能良好，考虑后续有破裂出血风险，趋利避害，可行单侧肾切除。类似本文中的双侧巨大瘤体者，考虑到后续肾功能的保留，应在术前行药物治疗，待缩小瘤体和减少血供后选择时机分别行NSS。单侧瘤体、肿瘤位置条件较好者，首选一期NSS。术前行SAE可以有效减少术中出血并缩短热缺血时间，能更好地保护肾功能[17]。对于TSC-RAML，尽管术中能够很好地处理肾脏病灶，但由于TSC是多系统疾病，术后应继续使用药物治疗，这对其他器官的TSC是不可或缺的，且对RAML的复发也能起到很好的抑制作用。

TSC涉及范围广，而TSC-RAML又是成年TSC患者的主要死因，对于该病的治疗，应遵循标准化诊疗原则，尽可能保留肾单位，在专科治疗的同时重视多学科协同管理，重视长期随访，不断完善疾病的诊疗。