前列腺癌根治术后辅助治疗的研究进展

夏漫城 双卫兵

【摘要】前列腺癌是严重危害男性健康的恶性肿瘤，其早期往往为局限性，首选治疗为根治性前列腺切除术，术后常需辅以其他治疗来巩固，辅助治疗方式包括辅助内分泌治疗、辅助放疗、辅助化疗。本文对这些治疗方式的适宜人群、应用时机、疗程、治疗方案及毒副作用等方面进行了探讨。

【关键词】前列腺癌根治术； 辅助内分泌治疗； 辅助放疗； 辅助化疗

前列腺癌是危害男性健康的恶性肿瘤，发病率有逐年增高的趋势[1]。随着前列腺癌筛查工作的进一步完善，越来越多的局限性前列腺癌得以诊断[2]。局限性前列腺癌的首选治疗为根治性前列腺切除术(radical prostatectomy， RP)和根治性放疗(radiotherapy， RT)，而大约15%～30%的局限性前列腺癌患者在RP后会出现生化复发[3]。对有中高复发风险的患者，由于切缘阳性、残余阳性淋巴结及微小转移灶等因素，单纯RP往往不能达到理想效果，通常需要在术后进行辅助治疗。RP后辅助治疗方式包括辅助内分泌治疗(adjuvant hormone therapy， AHT)、辅助放疗(adjuvant radiotherapy，ART)及辅助化疗(adjuvant chemotherapy， ACT)。本文对RP后各辅助治疗方式的适宜人群、应用时机、疗程、治疗方案及毒副作用等方面进行了探讨。

一、AHT

AHT指在RP/RT后辅以内分泌治疗，其目的在于治疗切缘残余病灶、残余阳性淋巴结以及微小转移灶，进而控制疾病进展，提高患者长期存活率。国内外多项研究表明，AHT可使RP后前列腺癌患者生存获益[4-6]，疗效受Gleason评分、淋巴结转移、前列腺癌周围神经侵犯等多种因素影响[7-8]。

1.适宜人群：①RP后病理切缘阳性患者；②RP后病理淋巴结阳性(pN1)患者；③术后pT3期或≤pT2期但伴高危因素患者(Gleason评分>7，PSA>20 ng/ml)[9]。

2.应用时机：AHT根据开始时间可分为即刻AHT和延迟AHT。研究表明即刻AHT组的pN1患者RP后总生存(overall survival， OS)、无进展生存(progression-free survival， PFS)和癌症特异性生存较延迟AHT组有显着改善[10]。即刻辅助AHT较复发时挽救性AHT更能改善高危pN0患者的PFS和癌症特异性生存[11]。管兆龙等[12]研究表明，RP后即刻AHT可以提高高危局限期或局部晚期无生化复发患者的生存率，这与国外报道的获益情况一致。可见，即刻AHT较延迟AHT更能使RP后前列腺癌患者生存获益，对控制该疾病的进一步发展甚至术后的转移有重要意义。

3.疗程： Ye等[4]研究显示，RP后辅助联合雄激素阻断治疗(combined androgen blockade， CAB)>12个月的患者，其24个月的生活质量评分较CAB治疗时间≤12个月的患者有明显改善。这表明长期辅助CAB治疗在改善前列腺癌患者RP后的生活质量方面有益。

4.治疗方案：RP后辅助CAB方案优于单纯比卡鲁胺。 Chang等[13]开展了一项前瞻性临床试验(CU1005)，对209例高风险局限性前列腺癌患者RP后采用CAB方案和每日150 mg比卡鲁胺辅助治疗9个月的效果进行了比较，结果显示，与比卡鲁胺组相比，CAB组无生化复发的生存期更长，且两组毒副作用无差异。Ye等[4]研究表明，与术后单纯抗雄激素治疗或单纯去势治疗相比，RP后行辅助CAB治疗的局部高危和局部晚期前列腺癌患者，其2年PSA复发率呈下降趋势，但各组间并无显著的统计学差异，这一结果可能与组间患者数量差异较大有关。

5.毒副作用：AHT的毒副作用包括男性乳房肥大、乳腺疼痛、皮疹、腹泻、尿失禁、尿潴留、尿路感染、肝功能不全、性功能降低、心血管事件、睡眠障碍、焦虑、烦热大汗和疼痛等[10，13-14]。

二、ART

ART指RP后给予患者辅助放疗。ART适用于具有不良病理特征的前列腺癌患者，目的是降低RP后生化复发的风险[3]。多项研究表明，RP后ART可使前列腺癌患者在PFS、OS等方面获益[15-16]，但生存获益情况还要受切缘阳性、病理分期、切除术后PSA及Gleason评分等因素影响[16-18]。

1.适用人群：ART可用于分期为T1～T4N0M0且RP后有≥1个病理危险因素(包膜侵犯、切缘阳性、精囊侵犯)的患者[18-21]。研究表明RP后PSA>0.7 ng/ml的患者行ART 治疗后其OS可提高[22]，而PSA<0.7 ng/ml的患者获益不明显。对于拥有≥1个不良病理特征(pT4分期、Gleason评分≥9、≥3个阳性淋巴结、切缘阳性)的pN1患者，RP后ART联合AHT可使OS获益[23]。

2.应用时机：即刻ART较延迟ART更能改善患者生存获益[15-16，18-19，21]。Thompson等[21]对425例包膜侵犯、阳性边缘或精囊浸润的pT3N0M0患者RP后ART进行了研究，结果发现，术后即刻ART组10年无转移生存率(71%)显著高于延迟ART组(61%)，10年OS(74%)显著高于延迟组(66%)。可见pT3N0M0RP后即刻ART可显著降低转移风险，提高患者生存率。此外，即刻ART还可延缓pT2～3患者生化进展及pT3～4的PFS[15，18-19]。Daly等[20]荟萃分析显示，RP后即刻ART可提高患者的10年OS及无转移生存率，并可改善5年和10年的PFS。但具体到临床，对RP后高危特征患者的ART最佳治疗时机仍存在分歧[24]。

3.治疗方案：ART联合AHT更能使患者获益，Shipley等[25]将760例RP后pT2切缘阳性或pT3患者纳入研究，并分为两组，A组为RP后ART联合24个月口服比卡鲁胺(150 mg/日)，B组RP后仅接受ART和安慰剂。中位随访时间为13年，比卡鲁胺组的12年OS(76.3%)显著高于安慰剂组(71.3%)。与安慰剂组相比，比卡鲁胺组的远处转移发生率更低，分别为14.5%和23.0%。在亚组分析中，与挽救放疗组相比，比卡鲁胺组的Gleason评分为8～10、PSA水平>1.5 ng/ml和切缘阳性患者的远处转移率更低。适当提高ART剂量可提高RP后患者生存获益， King等[26]的一项荟萃分析中绘制了剂量反应曲线，显示每增加1 Gy的放射剂量，RFS提高2%，70 Gy组的RFS(58.4%)显著高于60 Gy组(38.5%)。

4.毒副作用：包括胃肠道毒性、尿路狭窄、尿失禁、直肠出血和直肠炎等[15，18，20，27]。在EORTC试验中，虽然晚期胃肠道和泌尿生殖系统毒性较严重，但Ⅲ级毒性的5年累积发生率较低，即刻ART组有4.2%，延迟ART组仅有2.6%。在SWOG试验中，即刻ART组有3.2%的患者出现直肠出血和直肠炎，而延迟ART组为0%。在ARO和SWOG试验中，即刻ART组尿道狭窄和尿失禁发生率分别为10%和6.8%，延迟ART组分别为5.8%和2.6%。提示应用ART治疗期间应密切观察药物的毒副作用发生情况，以便及时做出处理。

三、ACT

ACT指对前列腺癌患者RP后辅以化学药物治疗。ACT是许多实体肿瘤的标准治疗方法，但迄今为止对前列腺癌的疗效有限。自从研究证实多西他赛可使转移性去势抵抗性前列腺癌患者获益以来[28-29]，许多研究观察了多西紫杉醇作为辅助治疗药物的效果，并希望通过诱导癌细胞凋亡提高局部高危患者的治愈率。

1.适宜人群：ACT可改善具有高风险病理特征(>pT3b)和非裔美国患者的PFS[30]，但仍然需要相关研究对ACT适宜人群进行进一步探索。

2.应用时机：关于ACT的应用时机目前尚未开展相关研究，临床上更多的是依据医生的临床经验来把握。

3.治疗方案与疗程：RP后单用6周期多西紫杉醇不能改善患者生存获益。Ahlgren等[31]研究了单用多西紫杉醇6个周期对高危前列腺癌患者RP后生化无病生存率的影响，并纳入了高危pT2切缘阳性，PT3aGleason评分≥4+3，PT3b，淋巴结阳性且Gleason评分≥3+4等患者。结果显示，ACT组5年进展风险为45%，观察组5年进展风险为38%，两组生化无病生存率无显著性差异，这可能与1/3的患者术中未行淋巴结清扫及入组时大约只有20%患者能检测到PSA有关，这些患者有极高的复发风险，由于没有对这些患者进行分层，因而可能对研究结果造成影响。Montgomery等[30]研究显示，ACT组(多西紫杉醇加泼尼松)进展的中位时间为55.5个月，观察组为45.6个月，ACT组相比于观察组在PFS方面无统计学差异，但亚组分析显示肿瘤分期≥T3b及非裔美国患者在PFS方面获益。有研究表明将米托蒽醌和泼尼松联合RP后高危前列腺癌患者的辅助AHT也不能改善OS并会增加其他恶性肿瘤的死亡率[32-33]。

4.毒副作用：与ACT相关的不良事件包括中性粒细胞减少、高血糖、疲劳、发热、心血管疾病、血栓栓塞、感染、胸痛、胃溃疡、良性肠道疾病等[30-32]，显然这些毒副作用对RP后前列腺癌患者的生活质量及生存获益会有负面影响。

综上所述，AHT和ART可改善RP后前列腺癌患者的生存获益，对一些具有高危病理特征的RP后前列腺癌患者，可采用AHT和ART联合治疗的方式。ACT仅有少部分人群获益，仍需克服长期随访及前列腺癌异质性高等困难开展更多的研究，以便进一步探讨ACT对患者的获益情况。