低危妊娠滋养细胞肿瘤单药化疗耐药相关因素的分析与预测

镇澜 郑祥钦 宋建榕 苏彦钊 陈玲思 陈宏

[摘要] 目的 研究低危妊滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）单药化疗耐药的相关因素，建立风险预测模型，为临床实践提供参考。方法 回顾分析2010年1月—2019年11月收治于福建省妇幼保健院妇科的98例初治低危GTN患者的临床资料。结果 经过计数资料的单因素分析，结果显示，化疗前血β-HCG值>5 000 U/L组、肺部转移病灶数目≥5个组、FIGO/WHO评分为5～6分组、发病距前次妊娠时间≥7个月组耐药率高，更生霉素组耐药率低，均差异有统计学意义（P<0.05）;经过Logistic回归分析，纳入预报模型的因素为化疗前血β-HCG值、化疗药物、年龄、发病距前次妊娠时间，该模型对训练样本的一致正确率为84.7%，该模型ROC曲线下面积为0.876，表明该预报模型预报能力良。结论 对于低危GTN单药化疗患者，化疗前血β-HCG值、化疗药物、年龄、发病距前次妊娠时间情况是用于构建预测其耐药风险模型的相对最优因素，由此构建的模型具有良好的拟合优度和实用性，可为临床实践提供参考。

[关键词] 妊娠滋养细胞肿瘤; 单药化疗;耐药;高危因素;保护因素

[中图分类号] R5          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2020）10（b）-0001-04

[Abstract] Objective To study the related factors of low-risk gestational trophoblastic neoplasia （GTN） single-agent chemotherapy resistance， establish a risk prediction model， and provide reference for clinical practice. Methods A retrospective analysis of the clinical data of 98 newly-treated low-risk GTN patients admitted to the Department of Gynecology of Fujian Maternity and Child Health Hospital from January 2010 to November 2019. Results After univariate analysis of enumeration data， the results showed that the pre-chemotherapy blood β-HCG value>5 000 U/L group， the number of lung metastatic lesions ≥5 group， FIGO/WHO score 5-6 group， disease drug resistance rate was high in the group ≥7 months from the previous pregnancy， and the drug resistance rate in the dactinomycin group was low， and the difference was statistically significant （P<0.05）; after Logistic regression analysis， the factor included in the prediction model was blood before chemotherapy β-HCG value， chemotherapeutics， age， and time from previous pregnancy onset. The consistent accuracy rate of this model for training samples was 84.7%， and the area under the ROC curve of this model was 0.876， indicating that this forecasting model had good forecasting ability. Conclusion For low-risk GTN single-agent chemotherapy patients， the blood β-HCG value before chemotherapy， chemotherapy drugs， age， and time from onset to the previous pregnancy are the relatively optimal factors for constructing a model for predicting the risk of drug resistance. The model has good goodness of fit and practicality， which can provide reference for clinical practice.

[Key words] Gestational trophoblastic tumor; Single-agent chemotherapy; Drug resistance; High-risk factors; Protective factors

GTN 是一組来源于胎盘滋养细胞的肿瘤，包括侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤 （ placentalsite trophoblastic tumor，PSTT） 和上皮样滋养细胞肿瘤（epithelioid trophoblastic tumor，ETT）。PSTT 和 ETT 极为罕见，在临床上，由于侵蚀性葡萄胎和绒毛膜癌在临床表现、诊断和处理原则等方面基本相同，故将两者合称为妊娠滋养细胞肿瘤。GTN可继发于葡萄胎妊娠、流产、足月妊娠或异位妊娠。FIGO/WHO制定了GTN的临床分期，并建议预后评分≤6分的Ⅰ～Ⅲ期的低危患者予单药化疗。临床上常使用的一线化疗药物有氟尿嘧啶（5-FU）、甲氨蝶呤（ methotrexate，MTX） 、放线菌素 D（actinomycin D，Act-D）（国产放线菌素D为更生霉素）等。

虽然几乎所有低危GTN患者可通过化疗完全治愈[1-2]，但是低危GTN患者首次单药化疗时有9%～33%会产生耐药或者对化疗方案不耐受[3]。虽然低危GTN单药化疗耐药后予更改，化疗方案绝大部分仍然有效，但会给患者带来更多的药物不良反应、影响将来生育、增加住院费用、延长住院时间等。许多文献表明低危GTN单药化疗耐药的大多数因素跟FIGO/WHO预后评分系统（2000年）里的评分因素有关，但是具体到各个因素，不同文献有不同的结论，如绝大数文献表明化疗前血β-HCG水平会影响单药化疗是否耐药，但化疗前血β-HCG大于多少时会影响耐药性，许多文献有不同的分界点;再则，有的文献认为[4-6]，绒毛膜癌、非葡萄胎妊娠、FIGO/WHO預后评分5～6分容易导致单药化疗耐药，而有的文献则不认为前述因素全部容易导致耐药。因此，该研究回顾分析了2010年1月—2019年11月收治于福建省妇幼保健院妇科的98例低危GTN单药化疗患者，找出耐药因素，为临床用药提供参考。现报道如下。

1  对象与方法

1.1  研究对象

回顾分析收治于福建省妇幼保健院妇科的低危GTN初治患者98例的临床资料，已经患者及其家属同意，且经医院伦理委员会批准。这些初治患者FIGO/WHO预后评分≤6分、接受单药方案化疗、无严重内外科疾病。患者初诊时均行详细的妇科检查、测血β-HCG值、胸部正侧位片、盆腔彩色多普勒超声、胸腹部和颅脑CT检查，评估病灶大小、有无转移灶等。超声测量子宫及盆腔病灶有无及大小，妇科检查病灶大小直接由查体获得，胸片或CT测量远处转移灶。

1.2  化疗耐药的标准

经连续2个疗程化疗后，血清β-HCG未呈对数下降或呈平台状甚至上升，或影像学检查提示肿瘤病灶不缩小甚至增大或出现新的病灶[3]。

1.3  统计方法

采用SPSS 21.0统计学软件分析数据。计数资料采用频数与百分比（%）表示，用χ2检验或Fisher确切概率法进行单因素分析，用Logistic回归进行多因素分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  一般资料

98例患者的年龄16～49岁，平均年龄（29.6±7.2）岁。35例耐药患者，之后更改化疗方案治疗，耐药率为35.7%。化疗敏感和耐药患者的平均年龄分别为（29.8±7.9）岁、（29.6±6.0）岁。

2.2  单因素分析

资料中选择的13个因素经过分类后均为计数资料。经过分析，结果显示，其中化疗前β-HCG值>5 000 U/L、肺部转移病灶数目≥5个、FIGO/WHO评分为5～6分、距前次妊娠时间≥7个月组耐药率高，更生霉素化疗耐药率低，均差异有统计学意义（P<0.05）;而不同的病理类型、是否有卵巢黄素化囊肿、黄素化囊肿最大径>2 cm、解剖学分期是否为Ⅲ期、年龄>30岁、最大肿瘤大小>4 cm、前次妊娠类型、是否发生双肺转移对单药化疗耐药率的影响均差异无统计学意义（P>0.05）。单因素分析中，虽然年龄>30岁组耐药率与年龄≤30岁组耐药率差异无统计学意义（P=0.065），但是其P值接近0.05。见表1。

2.3  多因素分析

把经过单因素分析后差异有统计学意义的5个因素以及年龄因素用Logistic回归进行分析，筛选出对低危GTN单药化疗耐药有影响的因素，结果显示血浆β-HCG>5 000 U/L、距前次妊娠时间≥7个月是低危GTN单药化疗耐药的高危因素（OR=14.242、25.338）;而年龄>30岁和更生霉素化疗是低危GTN单药化疗耐药的低危因素[OR=0.229、57.193（5-氟尿嘧啶：更生霉素）、57.559（甲氨蝶呤：更生霉素）]。见表2。

2.4  Logistic回归方程

最终得到的Logistic回归方程为：In[p/（1-p）]= -5.644+2.656X1+4.046X4（1） +4.053X4（2）-1.473X8+3.232X11。该模型对训练样本预测的一致百分率为84.7%，Hosmer-Lemeshow检验（P=0.524），见表3;该预报模型的ROC曲线下面积为0.876（P<0.001）。可认为该模型拟合优度良好，见表4。

3  讨论

虽然几乎所有低危GTN患者可通过化疗完全治愈[1-2]，但是低危GTN患者首次单药化疗时有9%～33%会产生耐药或者对化疗方案不耐受[3]，这种情况仍给患者增加许多身体上的痛苦和带来经济负担。既往文献结果表明， 距前次妊娠时间、FIGO/WHO评分、化疗药物（方案）、前次妊娠类型、病理类型、化疗前血β-HCG值、发病年龄、转移病灶数目、解剖学分期、最大肿瘤大小影响低危GTN单药化疗耐药，但具体到其中的某种影响因素，这些文献之间也有不同的结论，也就是说其中某一篇文献认为某种因素为低危GTN单药化疗耐药影响因素，但有其他篇文献认为该因素没有影响，并且不同的文献对于某种因素中不同组的划分标准常常不一样[4-6，8-11]。同样，也未见文献报道卵巢黄素化囊肿是否为低危GTN单药化疗的影响因素。因此该研究将可能影响耐药的因素纳入了研究，这些因素分别为年龄、FIGO/WHO评分、化疗前血β-HCG值、病理类型、解剖学分期、最大肿瘤大小、是否双肺转移、肺部转移病灶数目、化疗药物、是否有卵巢黄素化囊肿、卵巢黄素化囊肿最大径、距前次妊娠时间、前次妊娠类型。

在该研究的单因素分析中，对于同一因素中的不同分组，只是列出差异有统计学意义或者P值最接近0.05的分组。将血β-HCG值这个因素分成>5 000 U/L组和≤5 000  U/L 组，以及>1 000 U/L组 和≤1 000 U/ 组（这部分资料统计结果未记录上述表格中），并分别进行单因素分析，结果显示，两组的P值（P=0.001、0.241）。将肺部转移病灶数目这个因素分为≥3个组和<3个组，≥4个组和<4个组（前两部分资料统计结果未记录上述表格中），≥5个组和<5个组，统计结果显示P值（P=0.222、0.135、0.024）。将发病距前次妊娠时间分为≥4个月组与<4个月组、≥7个月组与<7个月组，统计结果显示P值（P=0.670、0.003）。经过各自单因素分析，化疗前β-HCG值>5 000 U/L组、肺部转移病灶数目≥5个组、FIGO/WHO评分为5～6分组、发病距前次妊娠时间≥7个月组的单药化疗耐药率均高于对应组（P<0.05）。将年龄这个因素分为≤25岁组和>25岁组、年龄≤30岁组和>30岁组，年龄≤35岁组和>35岁组，年龄<40岁组和≥40岁组，经过各自单因素分析后，差异无统计学意义（P=0.089、0.065、0.441、1.000）（除了≤30岁组和>30岁组，其他组统计结果未在上述表格列出）。虽然≤30岁组和>30岁组耐药率差异无统计学意义，但是其P=0.065，接近0.05，故后续仍把它放入多因素分析。

然后将单因素分析差异有统计学意义的因素：化疗前血β-HCG值、肺部转移病灶数目、化疗方案、发病距前次妊娠时间、FIGO/WHO评分以及P值接近0.05的年龄因素纳入Logistic回归分析，结果显示化疗前血β-HCG值>5 000 U/L为低危GTN单药化疗耐药的高危因素（OR=14.242），高于国外学者[12]的研究OR值（≥105 U/L血β-HCG组：<105 U/L血β-HCG组，OR=5.86，95%CI：1.07～32.02），也高于Anna E等[13]研究得出的OR值（103～104 U/L血β-HCG組：<103 U/L血β-HCG组，OR=2.09，95%CI：1.17～3.74;104～105 U/L血β-HCG组：<103U/L血β-HCG组，OR=2.85 ，95%CI：1.54～5.26）。发病距前次妊娠≥7个月也为低危GTN单药化疗耐药的高危因素（OR=25.338），高于国外学者[12]研究得出的OR值（≥4月组：<4月组，OR=3.30，95%CI：1.08～10.02）。年龄>30岁是低危GTN单药化疗耐药的保护因素（OR=0.229），虽然有文献[9]报道低危GTN单药化疗的不耐药组的年龄大于耐药组，但未见相关文献算出其OR值。5氟尿嘧啶和甲氨蝶呤化疗相比更生霉素更容易耐药（OR=57.193、57.559），高于国外学者[12]研究得出的OR值（放线菌素D组：MTX组，OR=0.71，95%CI：0.35～1.57），虽然其研究得出的OR值差异无统计学意义（P>0.05），但少见其他文章算出单药化疗耐药时不同药物对比的OR值，故仍列出Mousavi AS等研究得出的OR值。未见其他文章报道单药化疗耐药时放线菌素D：5氟尿嘧啶的OR值。从前述结果可以看出来，如果按上述分组，甲氨蝶呤发生单药化疗耐药的风险最高。在临床上如果发现低危GTN患者存在前述耐药因素时，单药化疗时临床医生应该保持警惕性。

虽然有的文献报道绒毛癌、前次妊娠为流产、FIGO/WHO评分5～6分、肺部转移病灶数目、解剖学分期、最大肿瘤大小的低危GTN单药化疗时容易耐药，但是根据该院资料分析结果显示这些因素不为耐药的高危因素，这些因素是否耐药可能需要多中心、大样本进一步研究。同时该研究结果也显示卵巢黄素化囊肿是否存在以及黄素化囊肿不同大小、双肺转移不影响低危GTN单药化疗耐药。

该次研究进一步得到了Logistic回归方程为：In[p/（1-p）]=-5.644+2.656X1+4.046X4（1）+4.053X4（2）-1.473X8+3.232X11。该模型对训练样本预测的一致百分率为84.7%，该预报模型的ROC曲线下面积为0.876，故可认为该模型拟合优度良好，故可认为化疗前血β-HCG值（X1）、化疗药物（X4）、年龄（X8）、距前次妊娠时间（X11）为预测低危GTN是否存在单药化疗耐药的相对最优因素。

综上所述，化疗前血β-HCG值>5 000 U/L、距前次妊娠时间≥7个月的低危GTN单药化疗容易耐药，而发病年龄>30岁和用更生霉素化疗的低危GTN单药化疗患者不易出现耐药，利用上述的预报概率模型可以大致预测出具体低危GTN患者单药化疗耐药概率，该预报概率模型的ROC曲线下面积达到0.876，预报准确性良。除了前述4个因素为低危GTN单药化疗耐药的相关因素外，该次所阐述其他因素是否为耐药的相关因素，还需要大样本、多中心进一步研究。

[参考文献]

[1]  王雯雯，周怀君，凌静娴，等.低危妊娠滋养细胞肿瘤单药化疗耐药的高危因素分析[J].现代妇产科进展，2018，27（11）：808-811.

[2]  赵静，任彤，杨隽钧，等.复发性滋养细胞肿瘤预后因素分析[J].生殖医学杂志，2017，26（5）：418-422.

[3]  中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.妊娠滋养细胞疾病诊断与治疗指南（第四版）[J].中国实用妇科与产科杂志，2018，34（9）：994-1001.

[4]  Alazzam M，Tidy J，Hancock BW，et al.First-line chemotherapy in low - risk gestational trophoblastic neoplasia[J].Cochrane Database Syst Rev，2012， 7：CD007102.

[5]  Young-Jae Lee， Jeong-Yeol Park， Dae-Yeon Kim，et al. Comparing and evaluating the efficacy of methotrexate and actinomycin D as first-line single chemotherapy agents in low risk gestational trophoblastic disease[J].J Gynecol Oncol，2017，28（2）：e8.

[6]  Lei Li， Xirun Wan， Fengzhi Feng，et al.Pulse actinomycin D as first-line treatment of low-risk post-molar non-choriocarcinoma gestational trophoblastic neoplasia[J].BMC Cancer，2018 ，18（1）：585.

[7]  Chen-Chen Zhu，Han-Yuan LU ，Ying Wei，et al. Low-risk gestational trophoblastic neoplasia outcome after treatment with VMP regimen from 2005 to 2017[J]. Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology，2019，58（3）：332-337.

[8]  狄文，張梅莹.妊娠滋养细胞肿瘤耐药和复发的影响因素和处理[J].实用妇产科杂志，2019，35（6）：410-412.

[9]  Chalouhi GE，Golfier F，Soignon P，et al.Methotrexate for 2000 FIGO low-risk gestational trophoblastic neoplasia patients： efficacy and toxicity[J].American Journal of Obstetrics& Gynecology，2009，200（6）：643 e1-e6.

[10]  Hasanzadeh M，Tabari A，Homae F，et al.Evaluation of weekly intramuscular methotrexate in the treatment of low risk gestational trophoblastic neoplasia[J].Journal of Cancer Research and Therapeutics， 2014，10 （3） ：646-650.

[11]  Winter MC，Tidy JA，Hills A，et al.Risk adapted single-agent dactinomycin or carboplatin for second-line treatment of methotrexate resistant low-risk gestational trophoblastic neoplasia[J].Gynecologic Oncology ，2016，143（3）： 565–570.

[12]  Mousavi AS，Zamani A，Khorasanizadeh F，et al.Resistance to single-agent chemotherapy and its risk factors in low-risk gestational trophoblastic neoplasms[J].J Obstet Gynaecol Res， 2015，41（5）：776-783.

[13]  Anna E，Strohl，John R，et al. Postmolar choriocarcinoma： An independent risk factor for chemotherapy resistance in low-risk gestational trophoblastic neoplasia[J].Gynecol Oncol，2016，141（2）：276-280.

（收稿日期：2020-07-11）