补肾化瘀法联合西药治疗卵巢过度刺激综合征75例*

王慧芳，万利静

(郑州大学第二附属医院生殖医学科，河南 郑州 450003)

卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)常发生于人类辅助生殖技术助孕中，临床表现为卵巢增大、胸腔积液、腹水等，是潜在威胁妇女生命安全的严重医源性并发症。早发型OHSS常见于人绒毛膜促性腺激素(HCG)注射后3～7 d，迟发型常见于HCG注射后12～17 d。迟发型常与妊娠有关。辅助生殖助孕过程中常因预防OHSS发生而取消移植，全胚冷冻，2～3个月后再行冷冻胚胎复苏移植。然而，胚胎的冷冻及复苏过程亦有风险，如复苏后胚胎不能达到移植标准等[1]。另外，增加了患者从肋孕到生产的时间及金钱成本。2017年6月—2019年12月，笔者采用补肾助卵汤联合西药治疗卵巢过度刺激综合征75例，总结报道如下。

1 一般资料

选择郑州大学第二附属医院生殖中心行体外受精-胚胎移植，且具有OHSS高危风险的不孕妇女，采用随机数字表随机分组为治疗组和对照组。本研究中促排卵方案为黄体期长方案。治疗组75例，年龄平均(29.98±3.43)岁；不孕平均(4.56±2.81)年；身体质量指数(BMI)平均(24.55±5.04)kg/m2；基础促卵泡激素(FSH)平均(6.74±2.23)U/L；窦卵泡数平均(19.04±6.56)个。对照组75例，年龄平均(30.26±2.15)岁；不孕平均(4.66±2.61)年；BMI平均(23.14± 5.23)kg/m2；FSH平均(7.13± 2.60)U/L；窦卵泡数平均(20.02± 7.44)个。两组患者一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2 OHSS的诊断标准

参照2016年卵巢过度刺激综合征指南[2]，根据OHSS的5个级别(Ⅰ～Ⅴ级)分为轻、中和重度。轻度包括 Ⅰ级和Ⅱ级。腹胀及不适为Ⅰ级；出现Ⅰ级症状并有恶心、呕吐和(或) 腹泻，卵巢增大但直径< 5 cm为Ⅱ级。中度指Ⅲ级，症状同前，B超检查有腹水。重度包括Ⅳ和Ⅴ级。上述症状并发呼吸困难，临床上可查到腹水和(或)胸腔积液，为Ⅳ级;除有上述症状外，出现血容量改变，表现为血液浓缩，血黏稠度增加，凝血异常及肾血流量减少，导致功能异常，为Ⅴ级。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①窦卵泡总数≥20个，或既往促排卵周期中有OHSS发生病史或倾向；②“扳机日”雌二醇(E2)水平超过4 000 ng/L，获卵数≥15个。

3.2 排除病例标准

①子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌症、高泌乳素血症、子宫畸形或宫腔粘连者；②高血压、糖尿病等血管功能相关性疾病者。

4 促排卵方案

月经周期规律者采用黄体期长方案，在月经周期的第21天左右，B超或血清孕酮提示已排卵，给予醋酸曲普瑞林注射液[由辉凌(德国)制药有限公司生产, 批号 P14074A，0.1 mg/支]，使用注射用水1 mL溶解，皮下注射，1次/d，0.1 mg/次。月经周期不规律或无排卵者采用人工周期长方案，即从月经第3天开始口服雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装(由Abbott Healthcare Products B.V.生产，批号360455，砖红色片为雌二醇片2 mg,黄色片为雌二醇2 mg，地屈孕酮片10 mg)，1片/d，共用28 d，服用第21天时同时加用醋酸曲普瑞林注射液[由辉凌(德国)制药有限公司生产, 批号 P14074A，0.1 mg/支]，使用注射用水1 mL溶解，皮下注射，1次/d，0.1 mg/次。降调节后2周如达到垂体去敏状态后选定启动日，给予注射用尿促卵泡素(由丽珠医药集团股份有限公司生产，批号 180105，75 IU/支)150 IU启动；当2～3个卵泡直径≥16 mm，或至少有1个卵泡的直径达18 mm时停用注射用尿促卵泡素，当晚注射注射用绒促性素(由丽珠医药集团股份有限公司生产，批号 191002，5 000 IU /支)5 000～6 000 IU，此为“扳机日”。注射HCG后36～38 h后取卵。

5 治疗方法

对照组取卵后给予泼尼松(由浙江仙琚制药股份有限公司生产，批号190831，5 mg/片)，5 mg/次，1次/d，口服；阿司匹林片肠溶片(由拜耳医药保健有限公司生产，批号191002-1，100 mg/片)，75 mg/次，1次/d，口服；连用10 d。注射用醋酸西曲瑞克(由Pierre Fabre Medicament Production生产，批号 P00484A,0.25 mg/支)，0.25 mg/次，使用注射用水1 mL溶解，1次/d，皮下注射，连用2 d。治疗组在对照组治疗基础上于促性腺激素启动日加服补肾助卵汤，药物组成：紫石英30 g，鹿角霜15 g，枸杞子20 g，川芎10 g，醋香附15 g，川牛膝15 g，淫羊藿15 g，盐巴戟天12 g，黄芪30 g，生白芍15 g，丹参30 g，盐菟丝子30 g，制山萸肉20 g，当归15 g，熟地黄24 g，砂仁6 g。水煎，1 d 1剂，早晚两次空腹温服。取卵后给予补肾活血汤，药物组成：续断15 g，盐巴戟天15 g，炒白术15 g，党参30 g，当归15 g，丹参15 g，茯苓15 g，泽泻10 g，茯苓皮30 g，冬瓜皮30 g，北沙参15 g。水煎，1 d 1剂，早晚两次空腹温服。

两组共治疗30 d后判定疗效。

6 观测指标

对比两组患者的获卵数、取卵后第2天的卵巢大小、盆腹腔积液量、中重度OHSS患者例数、排放腹水患者例数。两组取消周期数、因OHSS取消周期数、移植周期数、妊娠周期数、妊娠率[(妊娠周期数/所有移植周期数)×100%]及妊娠后迟发型OHSS发生例数。

7 统计学方法

8 结 果

8.1 两组取卵后第2天相关指标对比

见表1。

表1 两组OHSS患者取卵后第2天相关指标对比

8.2 两组妊娠结果对比

见表2。

表2 两组OHSS患者妊娠结果对比

9 讨 论

西医学认为：卵巢过度刺激综合征的发病机制尚未完全阐明，据研究，其发病机制与下列因素有关：①血管内皮生长因子；②肾素血管紧张素系统；③炎性细胞因子；④凝血系统的改变，毛细血管的通透性增加；⑤确切病因和发病机制尚不清楚，但已知HCG是关键诱因[3]。笔者认为：非生理性高浓度雌激素水平及外源性HCG的运用同时具备才会发生OHSS。临床工作中常观察到以下两个现象可以印证此种理论。①临床常用的超促排卵方案使机体呈现非生理性高浓度雌激素水平，在扳机日外源性HCG的运用是OHSS发生的诱发因素。特别是GnRH激动剂在控制性促排卵方案具有同步化卵泡发育数目多、血清E2水平高及采用HCG扳机等容易诱发OHSS的特点。然而同样的HCG 10 000 IU运用于1～2个成熟卵泡发育的患者不会发生OHSS。②门诊促排卵患者如果有>15个的卵泡生长，如果不运用HCG，嘱患者勿同房以避免迟发性OHSS、勿突然改变体位预防卵巢扭转则不会发生OHSS。月经来潮后卵巢会迅速恢复。中医学认为：运用辅助生殖技术促排卵方案促进多个卵泡同时发育，短时间内消耗机体大量阴精，造成肾精的一时性亏虚[4]。肾蒸腾气化而主水，司膀胱之开合，为水液代谢之动力所在。肾阳虚则温化无权，水湿储留，上不能温煦脾阳运化水湿，下不能温煦膀胱化气行水。同样的HCG 10 000限 IU运用于1～2个成熟卵泡发育的患者不会发生OHSS即可印证。故“肾精气亏虚”是本。

毛细血管通透性增加，血管内液外渗，从中医学角度看也为出血，属于“络脉失和，阴血不固”，为标。大量血液外渗，血容量减少，导致阴血亏虚。阴虚血热，煎灼津液而为瘀，且离经之血便为瘀。故血热与血瘀是出血(大量血液外渗)后易发的证型。综上所述，本病“肾精气亏虚”是本，“络脉失和、阴血不固”是标，血热与血瘀是出血(大量血液外渗)后易发的证型。如何有效阻断“毛细血管通透性增加”的发生是解决问题的关键。目前，西医预防OHSS发生的措施有减少促性腺激素剂量，给予二甲双胍，减少HCG剂量扳机，黄体支持不使用HCG而仅使用黄体酮，辅助用多巴胺受体激动剂、扩容剂，以及必要时行全胚冷冻、拮抗剂方案的运用等。但这些预防措施只能减少OHSS的发生或程度，并不能消除OHSS[5]。近期研究于取卵后开始运用拮抗剂，迅速“脱敏”，即阻断HCG的效应，从而减少OHSS的发生，临床观察效果良好[6]。本研究也提示拮抗剂的运用可迅速降低雌激素水平，降低了OHSS发生的风险，从而有更多的新鲜周期移植机会，单胚胎移植可降低迟发型OHSS的发生率。

中医学防治原则中预防包括未病先防和既病防变。标本俱急时标本同治。本研究分两个阶段。第一阶段(降调节达标后至取卵日)：治则是未病先防，具体治法是补肾及调理气血。因辅助生殖技术超促排卵时会有多个卵泡同时发育，短时间内消耗人体大量阴精，造成肾精的一时性亏虚，补肾治疗可为多卵泡发育做准备。第二阶段(取卵后至取卵后5 d)：治则是既病防变、标本俱急时标本同治。具体治法是补肾并化瘀止血，少佐凉血止血，以使水液代谢正常，气血运行流畅，减少血液离经及血瘀情况的发生。

总之，对于OHSS的防治西医学运用拮抗剂快速降低雌激素，并结合单胚胎移植；中医学补肾培脾使水液代谢动力充足，化瘀止血减少使气血运行流畅，减少血液离经及血瘀情况的发生。两者结合，临床疗效显著，有效地降低了OHSS的发生，增加了新鲜周期的移植概率，为患者解决了时间及金钱成本，值得临床进一步推广。