内质网应激调控机理的研究进展

张梦雨，贺雨洁

（西北农林科技大学，陕西 咸阳 712100）

0 引言

内质网（endoplasmic reticulum，ER）是一种细胞器结构，是亚细胞层次中蛋白质表达的关键性场所。内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）是内质网失去平衡，囊腔内出现蛋白质折叠错误或钙离子浓度紊乱的应激状态，ERS引起的未折叠蛋白反应（UPR）是短暂的保护性应激反应，以帮助细胞提升有害环境下生存能力。但当ERS持续时间过长或太过强烈，会诱导细胞启动凋亡程序。现研究表明，ERS和重大疾病的发病病理有密切关系。研究ESR的产生原因和调控机理，有助于帮助找到治疗上述疾病的切入点。

1 内质网应激和细胞凋亡

内质网参与蛋白质翻译合成、糖脂修饰、空间折叠和跨膜运输。内质网需保证蛋白质能进行正确的空间折叠，并运输到合适位置，其还具有钙池的作用，能帮助细胞维持钙离子稳态，为细胞储存钙离子[1]。蛋白质折叠错误或钙离子浓度紊乱，都会引发ERS。细胞自身具备调节能力，当蛋白质错误折叠且数量累积时，其会发出反馈信号。通过停止蛋白质的翻译过程、提升蛋白质水解速度，对ERS应答，降低ERS的危害。若超出细胞调节能力，ERS持续发生，细胞会通过caspase-12诱导程序性凋亡[2]。

2 内质网应激和糖脂代谢过程

2.1 内质网应激和脂代谢

内质网会通过感受机体的营养和能量状态，对物质合成和代谢做出反应。当营养物质过剩时，ERS易被诱导，通过SREBP影响脂代谢。SREBP是能通过活化胆固醇等脂类物质的生物合成路径，调节脂类化合物生物合成的转录因子。在肝脏细胞中，脂质物质含量升高和胆固醇代谢紊乱都会引发ERS，而肝脏ERS又会通过SREBP影响脂肪的合成和代谢。因此，ERS和脂质代谢有着密切关系，是引发肝细胞脂肪化的促进因素。

2.2 内质网应激和糖代谢

发生内质网应激时，ATF6转录因子和与肝脏糖代谢有关的CRTC2转录因子发生作用，导致控制糖代谢的信号网络和内质网相互影响，且胰岛素抵抗（IR）会诱导血糖含量上升，引发糖代谢紊乱。JNK参与到胰岛素经典信号传递通路中；但肝脏细胞ERS能够诱发JNK磷酸化，阻碍胰岛素信号传递，引发IR。有研究表明，ERS能影响IRE1α-JNK相关信号路径，诱发IR。因此，ERS能诱发IR，影响糖代谢，造成代谢紊乱。

3 内质网应激和发病机制

3.1 内质网应激和阿尔兹海默症

神经性疾病阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）高发团体是老年人，具有发病缓慢但是致死的特征。近年来不少学者广泛认为β–淀粉样多肽（β–amyloid peptide，Aβ）过量产生和异常聚集是AD的发病机理。Aβ由淀粉样蛋白前体（β–amyloid precursor protein，APP）水解产生[3]。正常细胞中，APP结合到分子伴侣蛋白BiP上抑制Aβ产生。ERS异常时，分子伴侣BiP分泌减少，APP运输受影响，最终在内质网内异常水解，导致Aβ含量增加。Aβ能通过内质网诱发细胞凋亡，引发钙离子平衡紊乱，加剧ERS，引发细胞程序性凋亡，AD病症发生。

3.2 内质网应激和肝衰竭

肝细胞更新、增殖等都和细胞凋亡有关。肝细胞受到缺血缺氧等刺激时，会启动细胞凋亡程序，凋亡过度引发肝衰竭。一定程度的ERS有助于稳定肝病状态，能够帮助细胞抵抗应激，但过度的ERS会损伤细胞，加速细胞凋亡。在ERS早期，细胞通过UPR降低错误蛋白引发的细胞负荷，维持细胞平衡。当应激强度加剧时，ERS会通过CHOP、JNK和caspase-12三条途径启动凋亡程序导致细胞死亡。因此，在ERS早期，UPR能够缓解ERS，保护细胞，增加肝细胞抵抗环境改变的能力；严重的ERS会诱导细胞凋亡，造成肝细胞死亡，引发肝衰竭。

4 结语

随着对ERS产生机理的研究，发现ERS和重大疾病发病机理有密切关系，轻度ERS对细胞的保护和过度ERS引发的细胞凋亡程序，在发病过程中扮演不同角色。理清ERS和疾病发病机理的关系，有助于找到ERS相关靶点治疗途径，帮助开发新的治疗药物和方案。