卒中后肢体痉挛治疗的研究进展

陈莉琳，黄牡丹，郑海清

《中国脑卒中防治报告2018》显示：目前我国卒中现患人数约1242万，每年新发卒中约403.09/10万[1]，卒中后肢体痉挛的发生率约40%[2-3]。痉挛是一种上运动神经元损伤综合征，是以速度依赖的牵张反射增强及腱反射亢进为特征的运动、感觉障碍。目前卒中后肢体痉挛治疗的手段主要为药物治疗和非药物治疗，由于痉挛发生、发展的机制尚未明确，导致理论上可行的治疗手段多样，但各种治疗方案的标准无法一致。本文就卒中后肢体痉挛治疗的研究进展进行综述。

1 药物治疗在卒中后肢体痉挛治疗中的应用

1.1 口服药物 目前，美国食品药品监督管理局批准用于痉挛治疗的口服药物有巴氯芬、替扎尼定、丹曲林三种[4]。巴氯芬为γ-氨基丁酸的衍生物，可与γ-氨基丁酸受体结合，抑制兴奋性神经递质的释放；替扎尼定是中枢α2-肾上腺素受体激动剂，作用于脑和脊髓的突触前α2受体，抑制兴奋性神经递质的释放；丹曲林是阿诺碱受体结合剂，通过影响钙离子的释放，达到松弛肌肉的治疗效果。虽然抗痉挛口服药物可以部分缓解痉挛，但其存在不能靶向结合痉挛肢体的神经突触，治疗效果随时间递减，有毒副作用（如嗜睡、认知障碍、静脉血栓等）等问题，故临床上并不单独应用口服药物缓解痉挛，而是结合其他康复治疗手段进行综合的抗痉挛治疗[5]。

1.2 注射药物 常用于肢体痉挛治疗的注射药物有巴氯芬、酒精、苯酚及肉毒毒素。作用机制亦为结合γ-氨基丁酸，抑制兴奋性递质的释放，鞘内注射巴氯芬主要用于中度痉挛患者的治疗，一般采用鞘内持续缓慢泵入的注射方式，鞘内注射巴氯芬，其在改善患者疼痛、提高生活质量和提升个人满意度上优于传统口服药物[6]。

注射用酒精和苯酚可通过损伤支配痉挛肌肉神经的神经轴突，使神经纤维脱髓鞘达到治疗痉挛的效果，注射位点为运动纤维进入肌肉处，其治疗费用仅为肉毒毒素的1%[7]，且起效快。但其选择性低，易致感觉障碍和软组织纤维化，限制了这类药物的应用。

对痉挛肌肉的神经肌肉接头位点进行肉毒毒素注射可暂时遏制痉挛，以辅助其他治疗手段实现痉挛“缓释期”的治疗效应最大化[8]。目前美国食品药品监督管理局批准上市的肉毒毒素生物制剂有A型肉毒毒素、B型肉毒毒素及A型肉毒毒素中的xvfs亚型。注射用肉毒毒素比注射用巴氯芬、酒精及苯酚的安全性更高、效果更显著[9]，但部分患者在注射肉毒毒素一段时间后会出现肉毒毒素耐受、治疗效果不佳的情况。有文献报道这可能与肉毒毒素中和抗体的产生相关，而中和抗体的产生则与高剂量、短间期、多次注射等因素有关[10]。但有研究表明使用中和抗体诊断肉毒毒素耐受的特异性为99.6%，敏感性仅为56%，即中和抗体不一定会导致肉毒毒素耐受的发生，注射疗效的差异还可能与注射靶肌肉、注射剂量以及注射技术等相关，具体的原因、机制仍有待研究阐明[11]。

为了更好地锚定神经肌肉接头位点，减少药物使用剂量，降低不良事件发生率，有学者引入了三维神经支配区成像技术（3-dimensional innervation zones imaging，3D-IZI）识别信号极化反转位点，用以标定注射点的三维位置，实验表明3D-IZI在识别注射位点具有良好的可信度[12]。但也有学者发现无论是将神经肌肉接头还是将肌腹作为注射靶点，两组间的电生理指标和临床指标均无明显差异，这可能与肉毒毒素能抑制胆碱能神经递质释放，阻止乙酰胆碱释放到神经肌肉接头处有关[13]；而2010年的肉毒毒素使用及管理的国际共同声明中表明，虽然大多数临床医师认为大肌肉的注射位点应分散，但专家组意见为其疗效是否比在神经肌肉接头集中注射更佳仍需进一步的研究证实，且肉毒毒素注射剂量需因人而异[14]。

综上所述，痉挛药物介入的时机、剂量、注射靶点及对药物不良反应的控制，仍是临床上亟待解决的问题。

2 非药物治疗在卒中后肢体痉挛治疗中的应用

2.1 传统疗法 目前临床上最常用的治疗痉挛的传统手段包括：牵伸治疗、Bobath技术、夹板疗法、强制性运动疗法、作业治疗、传统中医治疗、体外冲击波治疗、振动疗法、温热疗法及冷冻疗法等。

牵伸治疗是临床上最常用的痉挛治疗手段，其基于牵伸可使肌节延展性升高这一理论，应用外力牵伸肢体，达到缓解肌肉痉挛、松解软组织粘连、改善局部血液循环等治疗效应[15]。但有研究表明牵伸治疗不能改善痉挛、提高关节活动度和缓解疼痛[16]。

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Bobath技术是指通过抑制不正常的姿势、病理性反射或异常运动模式达到控制痉挛、提高患者日常生活活动能力的一种技术，有临床试验支持Bobath技术可以降低卒中后肢体痉挛患者的损伤程度及肌肉张力，促进痉挛患者运动功能的恢复[17]；但有研究表明，对痉挛肢体进行Bobath技术干预后，患者H反射潜伏期时长、H反射波幅最大值/M波波幅最大值等反映脊髓前角运动神经元兴奋性的肌电指标未见明显改变，故Bobath技术改善卒中后肢体痉挛的效用有待进一步的研究[18]。

抗痉挛夹板固定患肢于中立位或功能位，以达到治疗痉挛的目的[19]。虽然抗痉挛夹板不需人工护理、可长时间应用，但临床研究结果表明抗痉挛夹板的应用并不能降低患者改良Asworth量表（modified Ashworth scale，MAS）评分、脊髓前角运动神经元的兴奋性及改善患者关节活动度[20]。

强制性运动疗法（constraint-induced movement therapy，CIMT）则通过限制非偏瘫侧手的代偿运动，抑制不良运动模式，重建有效运动轨迹缓解痉挛[21]。该治疗方法源于“习得性废用（learned unuse）”这一理论，即患肢的本体感觉去传入导致患者倾向于使用健侧手（即使患侧手仍残存功能）导致患侧手进行性功能失用；而痉挛的发生与本体感觉去传入有关，故“习得性废用”正反馈式地减少本体感觉传入，或许促进了痉挛的发生发展。CIMT可降低卒中后痉挛的电生理指标和MAS评分[22]，但CIMT的具体机制及治疗效益仍需进一步探索。

针灸是传统中医疗法中常用于痉挛治疗的手段之一，目前有研究表明针灸治疗可以治疗缓解卒中后肢体痉挛。针刺痉挛肌肉的拮抗肌可降低α和γ神经元兴奋性，促进突触前抑制；另外，针灸后F波相关指数和H反射相关指数即时降低，提示脊髓前角运动神经元在治疗后兴奋性下降[23]。温针灸疗法结合艾灸和针灸能提高局部组织的代谢率、扩张血管、降低周围神经兴奋性，达到缓解痉挛的效果，温针灸在解痉、提高患者运动功能及日常生活能力方面要优于电针疗法和纯针灸疗法[24]。

推拿也是传统中医治疗中用以改善卒中后肢体痉挛的手段之一，有研究表明在卒中后3个月内接受推拿治疗可明显降低痉挛肢体的MAS评分、提高Fugl-Meyer评分，且效果持续时间可长达6个月[25]。传统中医治疗肌肉电生理指标的变化模式、治疗机制以及与其他治疗手段在缓解痉挛中作用的比较仍需进一步阐明。

体外冲击波是一种通过物理学介质（空气或气体）传导的机械性脉冲压强波，可能通过调节一氧化氮的产生，影响脊髓神经元及肌梭的兴奋性，降低肌肉纤维化的程度。2018年一项Meta分析证实了冲击波可改善患者MAS评分、改良Tardieu量表评分、H/M指数及关节活动度；但由于F波及H反射潜伏期时长在治疗前后并没有明显变化，故作者认为体外冲击波对痉挛的治疗效应有待进一步研究[26]。

温热疗法可降低F波指数及MAS评分，提高Brunnstrom分期，改善患者的感觉功能，且温觉相关激活区域囊括基底节，而基底节恰是痉挛患者最常受累的部位[31]。石蜡疗法是温热疗法的一种，不仅能改善患肢的痉挛程度、疼痛，且患者在治疗后表现出更佳的运动控制能力[32]。冷冻疗法可降低传入神经元及肌梭的敏感性，缓解痉挛，但不能改善患者背屈、跖屈和步态[33]，目前对冷冻疗法治疗卒中后肢体痉挛的研究仍较少，未来仍需进一步深入研究其机制及有效性。

近年来有研究证明，超声技术不仅可以用于痉挛的评估，还可以通过调节血管一氧化氮的产生达到缓解患者痉挛发生的作用[34]。一项对比超声及冲击波治疗卒中后肢体痉挛效果的随机对照研究发现，超声和冲击波治疗均可以改善患者改良版改良Asworth量表（modified modified Asworth scale，MMAS）评分、关节活动度及被动跖屈力矩，但痉挛的缓解没有产生有临床意义的功能改善，也没有降低脊髓运动神经元的兴奋性，且超声和冲击波治疗组上述指标的组间差异无统计学意义[35]。2014年Picelli等[36]研究发现超声治疗并不及A型肉毒毒素有效。

综上所述，传统康复治疗手段在缓解肢体痉挛上有一定的疗效，但各治疗手段间的疗效差异尚未明晰，上述治疗手段缓解痉挛的机制有待进一步的研究。

2.2 经颅和外周电刺激 经颅直流电刺激（transcranial direct currency stimulation，tDCS）基于双侧大脑间竞争抑制模型[37]，利用低强度电流（1～2 mA）作用于目标脑区，实现对大脑功能的调控。tDCS阳极电极片放置在患侧增加目标脑区兴奋性，阴极电极片放置在健侧抑制目标脑区的兴奋性，健侧电刺激相较于患侧电刺激更能缓解卒中患者的肢体痉挛症状[38]；但也有研究表明tDCS治疗组和对照组的痉挛治疗效果并无明显差异[39]。2016年一项Meta分析发现tDCS治疗痉挛无效[40]，这可能与纳入Meta分析的各组试验样本量不齐、联合治疗方案不同、结果测量手段不统一及临床数据异质性大等因素有关。tDCS在痉挛治疗中的疗效仍需要多中心、大样本的临床研究进一步验证。

外周电刺激可分为经脊髓直流电刺激（trans-spinal direct current stimulation，tsDCS）和经皮神经电刺激（transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS）。在动物实验中，tsDCS既可增加小鼠肌张力，也可以通过下调Na-K-Cl协同转运蛋白亚型1（Na-KCl cotransporter isoform 1，NKCC1）降低小鼠肌张力[41-42]；在T11～T12段对C3～T6段脊髓损伤患者进行tsDCS的临床试验结果显示，下肢脊髓反射的波幅增大，阈值降低，对脊髓环路的兴奋性产生影响[43]，而脊髓兴奋性增高正是痉挛发生的一环，故tsDCS可能有潜在的痉挛治疗效果。TENS则通过调节Ⅰa类纤维突触前抑制，降低MAS评分、Fmax/Mmax比值，延长H反射潜伏期、改善患者步行功能，但TENS治疗前后综合痉挛评估量表的评分无差异[44]。外周电刺激对痉挛的作用及机制有待进一步的探究。

2.3 经颅和外周磁刺激 经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）可通过调节脑区间的兴奋性，重组脑网络，达到治疗痉挛的效果[45]。TMS的刺激方式主要包括重复经颅磁刺激（repetitive TMS，rTMS），短阵快速θ脉冲经颅磁刺激（theta burst stimulation，TBS），脉冲参数可控经颅磁刺激（controllable-pulse TMS，cTMS），单θ脉冲经颅磁刺激（single-pulse TMS，sTMS），双θ脉冲经颅磁刺激（pair-pulse TMS，pTMS），成对关联磁刺激和模式化经颅磁刺激等。

目前，卒中后脑网络变化有以下两种假说：一是半球间竞争抑制模型，用于描述卒中后结构保留区大的大脑半球间活动，即患侧脑区活动下降，健侧脑区活动相对增强，导致健侧脑区竞争性抑制患侧脑区活动；二是替代模型，用于描述结构保留区小的大脑半球间活动，即健侧脑与患侧脑的纤维连接增强，替代偏瘫侧肢体的功能[46]。

基于上述理论，有研究使用低频TMS抑制健侧皮质兴奋性、高频TMS兴奋患侧皮质治疗卒中后肢体痉挛，结果发现两种治疗方案均能改善患者痉挛状态[47]；还有研究发现高频兴奋健侧皮质会使患者痉挛加重[48]。上述研究结果均与竞争抑制假说“健侧脑区兴奋性相对增高，抑制患侧脑区活动”相符合。但在2018年的一项Meta分析中，研究者们并未发现可靠证据证实rTMS的痉挛治疗作用[49]。2019年，Fisicaro等[50]在其Meta分析中发现高频rTMS可以改善卒中患者痉挛、运动功能、肢体灵活性、平衡功能、失语、抑郁，而低频rTMS治疗痉挛的证据不足。综上所述，抑制健侧大脑活动对痉挛的治疗作用并不明晰，TMS缓解痉挛的机制仍待进一步阐明。

T B S 包括连续性θ 脉冲磁刺激（continuous TBS，cTBS）及间断θ脉冲磁刺激（intermittent TBS，iTBS）。TBS模拟海马和皮质回路在处理运动、记忆过程中的产生的θ振荡波，改变皮质的兴奋性。cTBS可以通过抑制健侧皮质兴奋性，降低半球间抑制的程度，达到改善患者患侧运动功能的目的[51]，但目前仍未有cTBS对卒中后肢体痉挛状态影响的相关研究。而iTBS可能通过兴奋患侧皮质达到缓解痉挛的作用，但在一项关于iTBS的Meta分析及系统性评价发现，iTBS治疗前后患者的MAS评分、肌电数值、生物力学指标均无差异，作者指出这并不能否认iTBS在治疗痉挛上的作用，iTBS一过性地缓解痉挛的机制及其长期作用仍待阐明[52-53]。

重复外周磁刺激（repetitive peripheral magnetic stimulation，rPMS）通过下述两种机制增加本体感觉的输入信号来治疗痉挛：第一种是PMS刺激肌肉产生节律性收缩，间接兴奋机械感受器（如Ⅰa、Ⅰb及Ⅱ类纤维）；第二种是直接兴奋感觉运动纤维[54]。上述两种刺激均通过丘脑皮质和皮质间通路增加M1运动区的兴奋性从而促进功能恢复及改善痉挛[55]。已有研究证明rPMS可即刻缓解卒中后痉挛[56]，显著激活对侧顶叶皮质和与扣带回有纤维联系的辅助运动区，同时双侧新纹状体和小脑激活明显减少[57]，由此可见rPMS可通过本体感觉神经元上传信息调节皮质活动达到治疗痉挛的效果。有学者提出使用线圈列阵或者使用多信道功能性磁刺激提高rPMS体表神经定位的准确性及神经纤维激活程度的控制能力，并证实了其有效性[58]。外周磁刺激还可以联合经颅磁刺激对中枢运动通路进行功能状态的评估和诊断。

2.4 新型康复手段 相较于传统疗法，机器辅助训练在痉挛治疗过程中表现出稳定性、可重复性更高等优点[59]，且机器能整合更多元更客观的数据，实时做出回馈患者的生物信息，辅助医师修改治疗方案。近年来，基于肌动图及肌电图的多源信息采集整合分析及神经生物反馈[60]发展而来的新型康复手段是康复的研究热点。有研究者使用香农熵作为表面肌电生物反馈治疗的指标有效地改善了患者的痉挛程度和腕关节控制能力[61]；2019年，He等[62]研究发现，肌电结合生物反馈在降低患者痉挛、提高患者运动功能、步态稳定、神经肌肉控制和运动协调上均有良好的治疗效果。Gandolfi等[63]对比机器人辅助治疗及传统手法在缓解痉挛中的作用研究发现，机器人辅助治疗与传统治疗相比，患者MAS评分的改变没有统计学差异。目前机器人治疗痉挛效益的数据资料并不多，虽有小样本试验表明机器人辅助训练有效，但机器人辅助训练治疗与其他治疗痉挛的手段在疗效上的差异仍需进一步深入研究证明。

综上所述，卒中后严重的肢体痉挛会极大地影响患者的生活质量及社会参与能力，客观识别及干预严重肢体痉挛具有重要的临床意义。痉挛发生发展的病理生理学机制有待阐明，痉挛客观评估手段仍有待研究，深入探究痉挛严重程度与运动功能恢复之间的关系，并进一步明晰多学科的诊治方案以对卒中后的肢体痉挛进行适宜的干预。