维生素D水平与2型糖尿病关系的meta分析

郭逸星，吴 丹，吴清锋，李思思，黄争春，李 剑，董明华

（1.赣南医学院预防医学系流行病学教研室，江西 赣州 341000；2.上海市浦东新区周家渡社区卫生服务中心，上海 200120；3.赣南医学院解剖教研室，江西 赣州 341000）

维生素D 与2 型糖尿病的相关性已成为近年来研究的新领域和研究热点。然而目前对于两者是否有确切的相关性仍存在许多争议［1］。为进一步揭示维生素D 与2 型糖尿病之间的关系，本研究使用meta 分析对有关文献研究结果的差异进行分析探讨。评估维生素D 对2 型糖尿病患者的影响及作用，以期为临床维生素D 预防、治疗2 型糖尿病提供有效的依据，最终减轻糖尿病对个体、家庭及社会水平所造成的健康损失及经济负担［2］。

1 资料与方法

1.1 文献检索通过电子计算机对中文文献库“中国知网、万方数据”和英文数据库“PubMed”进行检索，检索词条为“2 型糖尿病”、“维生素D”、“维生素D 与2 型糖尿病关系”及“Type 2 Diabetes，vitamin D，Relationship between vitamin D and type 2 Diabetes mellitus”，检索时间从建库至2018 年3 月，使用“AND”对检索词自由组合在数字资源库中进行检索。

1.2 文献筛选对计算机所检索到的文献下载保存，首先通过阅读摘要，对文献进行粗筛，其后对粗筛纳入的文献进行全文精读，依据研究的纳入及排除标准进行最后筛选，最终获得本次meta 分析所需文献。

1.2.1 文献纳入标准（1）研究类型为病例对照研究及横断面研究；（2）依据1999 年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）颁布的糖尿病诊断标准，确定2 型成年糖尿病患者及无糖尿病的健康人或糖耐量正常者；（3）文献研究内容为血清25羟基维生素D［25 hydroxyvitamin D，25（OH）D］与2型糖尿病血糖及有关指标相关性；（4）文献中有此项研究所需的相关数据。

1.2.2 文献排除标准（1）汉语和英语以外的语言；（2）摘要论文和会议论文；（3）重复发表的文献；（4）不能获得全文的文献；（5）统计学方法不明确及数据描述不详的文献；（6）怀孕及老年人等特殊人群，有影响维生素D 代谢的基础性疾病，近3 个月服用过维生素D影响骨代谢有关药物。

1.3 数据摘录及文献质量评价

1.3.1 数据摘录设计该项meta 分析研究的数据摘录表，由2～3 名研究者独自完成有关信息的摘录。对于意见不一致的信息进行协商讨论后决定。摘录表条目包括：文献题目、作者、研究地区、研究类型、研究起止时间、研究对象、样本量、血清25（OH）D浓度均值、血清25（OH）D 与2 型糖尿病血糖有关指标的相关系数r值、研究结论、研究地区、检索途径。

1.3.2 文献质量评价对纳入的病例对照研究，根据Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表进行质量评价，该量表共7 个条目，最高分为10 分，一般认为5分以上即可纳入meta 分析；横断面研究的质量评价则采用Crombie 量表，该量表共7 个条目，最高分为7 分，5 分以上可纳入meta 分析。首先由2 名研究者对所有研究的质量进行独立评价，评价结果若不一致时增加第3 名评价者，最终结果由3 名评价者共同讨论协调决定。

1.4 数据获取及统计分析

1.4.1 数据获取将所有研究对象的血清25（OH）D浓度用均数±标准差来表示，2 型糖尿病组的血清25（OH）D 与FPG、HbAc1、HOM-IR、HOMA-β 的相关系数r值作为最终的合并效应值。

1.4.2 统计分析对合并效应统计量采用Stata 14.0软件进行统计分析。Q检验与I²值合并检验异质性。若Q检验差异有统计学意义，且I²的值大于50%，则meta分析采用随机效应模型，若Q检验差异无统计学意义，且I²的值小于50%，则meta分析采用固定效应模型。由于相关系数r值的抽样分布是偏差的，不是正态的，易受抽样分布标准误的影响，而Fisher'sZ值的分布趋于正态分布，所以本研究将从文献所提取出来的相关系数r值通过公式转换为Z值，而Fisher'sZ值所对应的标准误SE由样本量n通过公式计算得到，将转换后的Z值和标准误SE代入统计软件得到合并Z 值（summary Z），最后将合并Z值通过公式转回相关系数r 值的合并效应量（summary r）。

使用单项研究逐一剔除法对研究结果进行敏感性分析，观察合并效应量的结果是否一致，评估剔除某一文献后的研究对整体研究的风险的大小。使用“森林图”对meta 分析的结果进行表示。采用漏斗图、Begg 线相关及Egger 秩相关测量本次研究的发表偏倚。Fisher's Z值的转换公式如下。

2 结果

2.1 文献检索结果本项研究共检索中文文献816 篇，英文文献305 篇，除掉综述、系统评价、动物类临床试验得到137篇文献，通过阅读全文进行，二次筛选去除结局指标缺失的文献，最后纳入研究的有27篇文献（图1）。

图1 文献筛选流程

2.2 文献基本特征研究纳入了17篇病例对照研究，剩下的10篇均为横断面研究。本项研究的meta分析所选中的文献分数均大于5 分，表示各研究的质量较好。这27 篇文献给出了血清25（OH）D 与空腹血糖、糖化血红蛋白胰岛素或胰岛β 细胞功能四项糖代谢指标中的至少一项相关系数r。文献的基本特征具体见表1所示。

2.3 meta分析结果

2.3.1 维生素D 与空腹血糖的相关性对14 篇血清25（OH）D 与2 型糖尿病患者空腹血糖的相关性研究进行meta 分析，Q检验差异有统计学意义，I2=87.9%，两者相关性的meta 分析使用随机效应模型（见图2-A）。meta 分析结果显示，合并Z值为－0.289（－0.414，－0.165），合并r值为－0.281（－0.392，－0.164），表明血清25（OH）D与2型糖尿病患者空腹血糖呈负相关（P＜0.001）。

表1 纳入研究的基本特征及文献质量评分

2.3.2 维生素D 与糖化血红蛋白（HbAc1）的相关性将含有血清25 羟基维生素D 值与2 型糖尿病患者糖化血红蛋白值的相关系数r值的15 篇文献进行meta 分析，结果表示，Q检验差异具有统计学意义，I2=88.2%，故用随机效应模型对两者的相关性进行meta 分析（见图2-B），meta 分析结果显示，合并Z值为－0.234（－0.332，－0.137），合并r值为－0.230（－0.320，－0.136），P＜0.001。

2.3.3 维生素D 与胰岛素抵抗（HOMA-IR）的相关性将含有血清25 羟基维生素D 值与胰岛素抵抗的相关系数r值的14 篇文献进行meta 分析，在血清25（OH）D 与2 型糖尿病患者胰岛素抵抗的相关性研究中，结果显示，各研究间存在异质性，Q检验P＜0.05，I2=78.8%，故用随机效应模型对两者的相关性进行meta 分析（见图2-C），meta 分析结果显示，合并Z值为－0.140（－0.243，－0.038），合并r值为－0.139（－0.238，－0.038），P=0.0007。

2.3.4 维生素D 与胰岛β 细胞功能（HOMA-β）的相关性将含有血清25羟基维生素D值与胰岛β细胞功能的相关系数r值的10 篇文献进行meta 分析，在血清25（OH）D 与2 型糖尿病患者胰岛素抵抗的相关性研究中，结果显示，各研究间存在异质性，Q检验P＜0.05，I2=88.4%，故用随机效应模型对两者的相关性进行meta 分析（见图2-D），meta 分析结果显示，合并Z值为0.399（0.229，0.568），合并r值为0.379（0.225，0.514），P＜0.001。

图2 各糖代谢指标与维生素D Fisher's Z比较meta分析

2.3.5 敏感性分析及发表偏倚采用单项研究逐一剔除法，分别对上述4 个糖代谢指标相关的研究进行敏感性分析。分析结果显示，剔除任一研究前后的合并Z 值均相差不大，上述4 项meta 分析的结果均较稳定。以空腹血糖Fisher'sZ值为漏斗图的横坐标，Fisher'sZ值的标准误SE为纵坐标制作漏斗图，并使用Egger’s 检验和Begg’s 检验评价发表偏倚。其它3项均以此来评价分析发表偏倚。分析结果如图3～6 所示，胰岛素抵抗项的漏斗图两侧分布基本对称，Begg’s 检验（P=0.827）和Egger’s 检验（P=0.312）P值均大于0.05，表明存在发表偏倚的可能性较小。胰岛β细胞项的漏斗图两侧分布较不对称，但Begg’s 检验（P=0.419）和Egger’s 检验（P=0.481）P值均大于0.05，这提示存在发表偏倚的可能性较小。空腹血糖、糖化血红蛋白项的漏斗图有相对较多的研究分布在漏斗图外，且Egger’s 及Begg’s 检验P值均小于0.05，表明存在发表偏倚的可能性较大。

图3 空腹血糖的Fisher's Z漏斗图

图4 糖化血红蛋白Fisher's Z漏斗图

图5 胰岛素抵抗的Fisher's Z漏斗图

图6 胰岛β细胞功能Fisher's Z漏斗图

3 讨论

本研究结果显示维生素D 与空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗、胰岛β细胞均存在相关性，其中维生素D 水平与胰岛β细胞功能（HOMA-β）相关性最高。这与刘冰等［6］对维生素D 具有对2 型糖尿病血糖控制作用的研究结果一致。以往大量实验证实，维生素D能够调节胰岛素的合成及分泌，维生素D 缺乏则会使胰岛素的敏感性降低，胰岛素抵抗增加，胰岛β细胞功能的减弱或缺失。通过维持充足的维生素D 水平可能对2 型糖尿病的发生发展具有重要作用［30］。大量研究证实，维生素D 对胰岛素抵抗的可能机制有：（1）维生素D能够促进细胞的钙离子内流，使胰岛素受体底物的酪氨酸磷酸化，开启胰岛素信号转导；（2）通过对胰岛受体的刺激作用，增强葡萄糖的转运功能；（3）2 型糖尿病已被公认是一种慢性炎症性疾病，炎症反应会增强胰岛素抵抗。大量的研究证实，维生素D 能够减少炎症因子的产生来减轻胰岛素抵抗。近年来，维生素D 对胰岛β细胞的影响也逐渐被发现，马磊等［25］研究表明，血清25（OH）D 含量与2 型糖尿病患者的胰岛β细胞功能的相关性明显，这与本项meta 分析结果相同。大量研究证实，胰岛β 细胞进行糖代谢离不开钙离子，维生素D 可通过钙离子通道提高胰岛素的产生量，达到降血糖的作用。维生素D 对炎症因子的作用还能来降低胰岛β 细胞的凋亡数，增加胰岛素的产生。

本项研究显示，维生素D 与2 型糖尿病血糖有关指标均有显著的相关性。提示维生素D 对2 型糖尿病人群的发病过程中可能起一定作用。但本项研究存在以下局限：①所纳入的研究为相关性研究，在时间上难于判断维生素D 与糖代谢相关指标是否存在因果关系。两者之间因果关系的研究有待于前瞻性研究证据及干预性研究证据。②研究对象的基线数据不是特别完整，混杂因素没有被完全排除。③纳入的研究存在异质性，但由于研究对象的基线数据的不完全，无法进行亚组分析来检验异质性的来源。④由于本项研究未进行总人群血糖有关指标与维生素D 的相关性研究，无法对维生素D对总人群患2型糖尿病的发生进行探讨。