PET/CT代谢参数及纹理分析评价晚期肺腺癌EGFR-TKI的疗效

刘寒冰，赵杰，胡春峰*

1.徐州医科大学附属医院放射科，江苏徐州 221002；2.徐州医科大学影像学院，江苏徐州 221004； *通讯作者 胡春峰hcfxz@163.com

目前，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）可延长晚期EGFR 突变型肺腺癌患者的无进展生存期[1]。但多数患者最终在EGFRTKI 治疗后1年内产生耐药性突变而导致疾病进展[2]。因肿瘤内部存在异质性，故多次从原发灶中检测可能会得到不同的突变结果[3]；而对循环肿瘤细胞DNA 进行检测缺乏敏感性[4]。PET/CT 是评估肺癌预后的常规代谢影像学检查，通过对治疗前PET/CT 图像进行纹理分析可量化肿瘤异质性，对肺癌患者的疗效进行预判[5-7]。本研究拟探究PET/CT代谢参数与纹理分析对晚期肺腺癌EGFR-TKI 疗效的预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2016年8月—2019年7月徐州医科大学附属医院19例经病理证实为肺腺癌患者的临床资料。纳入标准：①未接受任何抗肿瘤治疗前1个月内行PET/CT检查及EGFR 基因检测；②TNM分期均为Ⅳ期；③东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状态评分为0～2分；④EGFR 基因敏感突变（19 del 及21L858R）；⑤均接受一线EGFR-TKI（即吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼）单药治疗；⑥原发灶代谢肿瘤体积（metabolic tumor volume，MTV）≥3 cm3。排除既往有其他恶性肿瘤病史及病理检查后行PET/CT检查者。

1.2 疗效评价及随访 治疗方案：吉非替尼口服250 mg/d；厄洛替尼口服150 mg/d；埃克替尼口服125 mg/次，3 次/d，直至疾病进展或发生不可耐受的不良反应。患者服用单药EGFR-TKI 后规律行胸部CT检查，并进行疗效评估[8]：完全缓解（complete response，CR）定义为所有靶病灶均消失；部分缓解（partial response，PR）定义为所有靶病灶的直径之和下降至少30%；疾病进展（progressive disease，PD）定义为所有靶病灶的直径之和增加至少20%，并绝对值增加至少5 mm或出现新病灶；CR、PR和PD 以外定义为疾病稳定（stable disease，SD）。随访时间为自治疗开始到末次随访结束。根据患者治疗后情况分为进展组（PD）和无进展组（CR、PR和SD）。

1.3 PET/CT检查 使用GE Discovery PET/CT Elite扫描仪。扫描前患者禁食至少6 h，血糖<11.0 mmol/L。静脉注射显像剂18F-FDG 4.0 MBq/kg，注射后静卧1 h 进行扫描。扫描范围：头顶水平至股骨中段水平。扫描参数：CT 电压120 kV，电流180 mA，层厚3.75 mm，层间距3.27 mm，重建算法采用滤波反投影法。PET 扫描层厚3.3 mm，层间距3.27 mm，床位数6～7个。扫描完成后以CT 数据对PET 数据进行非均匀衰减校正。

1.4 图像分析 由2名主治医师达成一致意见后，在原发灶部位采用3D 勾画法在PET/CT 融合图像上勾画病灶感兴趣区（ROI）。软件自动算出最大标准化摄取值（SUVmax）及MTV。纹理分析均在Research Omni-Kinetics V2.1.0 软件上进行。由2名具有3年以上PET/CT 诊断经验的住院医师分别逐层勾画病灶ROI。ROI 轮廓参照该患者PET/CT 融合图像以确定病灶范围，且包含坏死、钙化、囊变等肿瘤内部影像学信息。软件自动生成一阶纹理和直方图共27 项参数。取2名医师所测结果的平均值作为最终结果。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0 软件，采用组内相关系数（ICC）对2名医师测量结果进行一致性检验。正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料组间比较采用Fisher 确切概率法或校正χ2检验。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析各参数诊断EGFR-TKI 疗效的预测价值。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 本组患者中位随访时间11个月。进展组14例，无进展组5例（1例PR、4例SD）。两组患者性别、吸烟史、EGFR 突变亚型及TKI 类型差异均无统计学意义（P>0.05）。进展组患者年龄明显低于无进展组，差异有统计学意义（P<0.05，表1）。

表1 19例肺腺癌患者临床资料与疗效关系

2.2 一致性检验 2名医师所测量PET 图像纹理参数一致性好（ICC=0.83～0.96）。

2.3 PET/CT代谢及纹理参数与疗效的关系 无进展组标准差、方差均明显高于进展组，均匀性明显低于进展组，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组其他特征参数差异均无统计学意义（P>0.05），见表2 及图1、2。

表2 各组PET/CT代谢及纹理参数比较

图1 女，53岁，E19del 突变亚型。服用厄洛替尼10个月后复查CT 原发病灶明显进展。A、B 分别为轴位PET/CT 融合图像及PET 图像（红色标记区为ROI）；C 示标准差7740.5、方差6.0×107、均匀性0.53，直方图总体分布有集中趋势，走势相对陡峭

图2 男，62岁，L858R 亚型，服用厄洛替尼后规律复查疾病无进展。A、B 分别为轴位PET/CT 融合图像及PET 图像；C 示标准差12 120.3、方差1.47×108、均匀性0.30，直方图总体分布无集中趋势，较分散混杂，走势相对平缓

2.4 ROC 曲线分析 年龄对预测EGFR-TKI 疗效有统计学意义（P<0.05），各纹理参数均无预测疗效价

表3 年龄及纹理参数预测EGFR-TKI 疗效的诊断效能

3 讨论

图3 年龄及纹理参数预测EGFR-TKI 疗效的ROC 曲线

肿瘤异质性是恶性肿瘤的特征之一，与治疗后的效果反应密切相关。纹理参数标准差和方差反映了图像灰度的离散程度；均匀性反映了图像纹理的规律性，分布越混乱，均匀性越差[9]。本研究中无进展组标准差、方差均明显高于进展组，均匀性明显低于进展组，反映在直方图上表现为无进展组总体分布较分散、走势相对平缓，提示无进展组患者原发灶相对高异质性，值（P>0.05），见表3、图3。瘤内细胞分布不均一，局部肿瘤细胞增多，增殖、缺氧、血管生成和坏死成分较多；但其疗效相对较好，原因可能与原发灶中含有相对较高EGFR 突变量的细胞亚群有关[3]。EGFR 突变是TKI的作用靶点。Ravanelli 等[10]的研究结果与本研究结果类似，认为具有相对较高异质性纹理的肿瘤TKI 疗效反应较好；而Park 等[5]研究认为高代谢异质性是TKI 预后较差的指标。本研究与Park 等[5]的结果有差异的原因在于研究对象范围不一致，以及在参数筛选方法及疗效评价时间方面存在差异。本研究对纹理参数预测效能进行分析，其ROC 曲线下面积均>0.7，但P值均>0.05，尚不考虑其作为TKI 疗效的预测因子。因此，PET/CT 纹理异质性可指出肿瘤生物学差异，但关于异质性高低提示的疗效反应及预测效能仍有待明确，需要多中心、大样本临床研究进一步验证。本研究对PET/CT代谢参数进行分析，未发现TKI 疗效与两者之间的相关性，传统代谢参数无法对疗效进行预测。与既往研究认为SUVmax值越高代表非小细胞肺癌肿瘤恶性程度越高，提示肿瘤预后不良的观点不同，本研究考虑到不同病理类型的肿瘤有不同的代谢水平，进而产生不同治疗效果，故仅对肺腺癌进行研究限制其他病理类型对结果的干扰[11]。

本研究结果显示，年龄可较好地预测肺腺癌EGFR-TKI 疗效，且进展组患者较无进展组年轻，证实了Kato 等[12]的发现。本研究中年龄小于58.5岁的患者EGFR-TKI 疗效不佳的潜在机制尚未明确，推测较年轻患者在疾病早期易被误诊为肺炎、肺结核，有时在抗感染等治疗后症状有所缓解，导致疾病延误。Wu 等[13]研究发现，年轻患者有EGFR 罕见基因较高的突变率，可解释用第一代EGFR-TKI 治疗预后相对较差的原因。但本研究中的病例均为常见突变，其原因可能为回顾性收集资料造成可纳入分析的样本量较少，今后扩大样本量进一步验证结论。

本研究的局限性：①本研究为回顾性分析，可能存在选择偏倚；②纳入样本量有限，易产生抽样误差；③仅选取一阶纹理参数进行分析，缺乏像素、体素间位置与空间关系的分析。

总之，PET/CT纹理参数与EGFR-TKI疗效相关，可以作为临床评估疗效的参考指标。治疗前PET/CT代谢参数与TKI 反应无相关性，无法预测其疗效。年龄小于58.5岁者EGFR-TKI 疗效较差，建议对其进行更加密切的疗效检测。