甲磺酸阿帕替尼联合依托泊苷胶囊治疗铂耐药复发转移性卵巢癌临床疗效观察

袁野，时海峰，邢磊

（射阳县人民医院，江苏 盐城 224300）

0 引言

卵巢癌是常见的妇科癌症，晚期卵巢癌患者的病死率高、生存期较短、预后不良，手术后采取铂类药物联合紫杉醇等化疗方案虽然能够对临床症状起到一定的缓解作用，但化疗的毒副作用很大、肿瘤复发率、转移率也较高[1]。而对于铂类药物化疗具有耐药性而导致的复发转移性难治性卵巢癌患者则需采取低毒有效的方案，甲磺酸阿帕替尼是抗血管生成药物，依托泊苷则为细胞周期特异性抗肿瘤药物，两者均具有毒性低、靶向性强的优点[2]，本文临床观察了应用甲磺酸阿帕替尼联合依托泊苷治疗复发性卵巢癌患者的疗效和预后，从而为卵巢癌临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料。收集2015年5月至2018年5月我院肿瘤治疗中心组织Ⅱ期临床试验招募的44例铂类耐药的复发转移性卵巢癌患者，纳入标准：①接受2次及以上的铂类药物化疗并失败；②接受血清标志物检查、CT/MRI，证实存在肿瘤灶；③经临床病理检查确诊；④患者体力ECOG评分0-2分；⑤患者自愿参与试验和用药，签订研究同意协议、配合随访；研究经医院伦理委员会批准。排除标准：①合并心肝肾功能障碍；②合并精神疾病；③用药过程中出现严重不良反应、药物过敏者。根据采取的治疗方案，将44例分为两组，观察组24例采取甲磺酸阿帕替尼联合依托泊苷的方案，本组患者年龄20-74岁，平均（52.2±4.7）岁；对照组20例给予甲磺酸阿帕替尼单药治疗，本组患者年龄22-72岁，平均（51.9±4.5）岁，两组患者年龄等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法。在联合化疗基础上，对照组连续服用甲磺酸阿帕替尼片（国药准字：H20140103；生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司；规格：0.25 g×10 s）进行单药治疗，口服，初始剂量为250 mg/d，1次/d，用药1周后可根据用药效果和不良反应进行调整，最大剂量为500 mg/d，1次/d，观察组在服用甲磺酸阿帕替尼（药品信息、用法用量同对照组）基础上联合服用依托泊苷胶囊（国药准字：H10940003；生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司；规格：50 mg×10 s），口服，每日50-75 mg，连续服用21d，停药一周，两组用药周期均为28 d，至少治疗1个周期，若用药过程出现严重不良反应应停药。

1.3 疗效评价标准。在治疗期间，每个月对两组患者进行血清卵巢癌标志物检测（CA125），并在治疗2个月后对病灶进行CT/MRI扫查，并参照RECIST（实体瘤的疗效评价标准）1.1版将短期疗效分为完全缓解（CR）：与治疗前基线值相比，肿瘤体积缩小90%以上；部分缓解（PR）：肿瘤体积缩小41%-90%；稳定（SD）：肿瘤体积缩小20%-40%；进展（PD）：肿瘤体积缩小20%以下或体积增大；疾病控制率（DCR）=CRR+PRR+SDR；有效率=CRR+PRR。

1.4 统计学处理。采用SPSS 25.0软件，对两组研究资料进行统计学对比分析，计量资料（±s）组间两两配对比较采用t检验，计数资料（%）组间两两配对比较采用χ2检验，若P＜0.05，表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两种治疗方案的短期疗效分析。治疗2个月后，观察组的DCR和ORR分别为95.8%和41.6%，对照组DCR和ORR分别为75.0%和10.0%，观察组ORR显著高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 观察组、对照组患者的短期疗效比较[n（%）]

2.2 两组患者的生存期分析。经统计，截至2019年12月，观察组患者的生存期为4-19个月，平均（7.9±1.8）个月，对照组患者生存期为2-16个月，平均（6.1±2.0）个月，观察组患者的生存期也多于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 治疗前后观察组、对照组患者的BSQ评分比较（±s）

表2 治疗前后观察组、对照组患者的BSQ评分比较（±s）

组别 例数 生存期观察组 24 7.9±1.8对照组 20 6.1±2.0 t-3.140 P-0.0031

3 讨论

在全球范围内，女患者罹患卵巢癌病死率居第五位，目前，在根治手术后，运用铂类药物联合紫杉醇是治疗卵巢癌的标准一线化疗方案，本方法虽然短期疗效突出，但药物毒副作用强，化疗完成率较低、不良反应十分严重，此外，在接受治疗一段时间后，约10%-20%的患者还会对铂类药物产生耐药性，进而影响疗效、导致肿瘤复发和进展，最终减少生存期[3-4]。

因此，对于因铂类药物耐药性而导致的复发性和转移性的卵巢癌患者而言，采取更加安全有效的用药方案是改善疗效和预后的关键。近年来，随着生物靶向药物研究和生产技术的不断完善，靶向治疗药物因其疗效好、毒性低在癌症的治疗中的应用越来越广泛。相关研究提示，复发性卵巢癌主要类型为上皮性卵巢癌，这种疾病的发生和进展与癌细胞血管增生和转移有密切关系，而阻断血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）信号通路则是抑制血管增生和转移的关键，阿帕替尼作为络氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制VEGFR-2从而发挥抗癌作用，毒副作用少、口服方便、1年内复发率低，疾病控制率高达70%-80%。但临床研究结果表明阿帕替尼单药治疗卵巢癌的总体有效率一般仅为10%-15%，疗效仍需进一步加强疗效[5]。依托泊苷通过作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ阻碍肿瘤血管DNA的合成和修复，从而发挥周期性抗肿瘤作用，有助于增强阿帕替尼的疗效从而改善预后[6-9]。本研究的结果也显示，观察组的ORR（治疗2个月后）、生存期（截至2019年12月）均显著优于对照组（P＜0.05）。

综上所述，应用甲磺酸阿帕替尼联合依托泊苷方案治疗铂耐药复发转移性卵巢癌的疗效突出、预后良好，值得临床应用。