皮层听觉诱发电位中内源成分在康复领域的应用分析

杨荣，宋亮，魏鹏绪，张宁，王丽，李增勇

从20世纪70年代开始，关于脑电信号的研究历史已近40年，研究成果与应用不断更新。总体而言，脑电信号分为自发脑电和诱发脑电[1]。当对被试身体或者大脑进行特定刺激时，施加刺激中或者刺激后会在大脑皮层检测到具有固定规律的脑电信号电位变化，即为诱发脑电，由听觉刺激引发的神经系统反应即为皮层听觉诱发电位(cortical auditory evoked potentials，CAEP)。CAEP一般由简单认知任务刺激产生，经大量脑电信号短时间平均得到，操作简单，信噪比和特征稳定性较高，受试者一般不需要经过多次训练，应用范围广[2-3]。CAEP由包含不同生理特征的两种成分构成：受刺激本身物理特性影响的外源性成分P1-N1-P2波，以及与人心理活动相关的内源性成分，包括P300、失匹配负波(mismatch negativity，MMN)、N200等[4-5]。本文对CAEP的内源成分在康复领域的几种常见应用进行简要分析。

1 应用原理

1.1 采集方式 由于人体大脑的复杂性，CAEP的确切起源部位目前还无法确定，但后期通过分析采集到的诱发电位特征，如潜伏期、波幅等，有可能判断电位起源部位在听觉神经系统中的大致区域甚至解剖部位[6]。目前，CAEP多采用非侵入式头皮电极，与临床监测脑电图类似，相比植入式电极具有无创、便捷、应用范围广的优点，但由于头皮电位信号较弱，分辨率与信噪比较低，后期信号处理较为困难[7]。采集电极的放置位置均根据国际脑电图学会制定的国际10-20系统电极放置法排列[8]。CAEP的采集与处理流程一般为：通过电极将大脑产生的电位信号收集并输入信号采集器中，然后进行信号放大、滤波，再经过功率放大器和A/D转换器将模拟信号转换为可以为计算机处理的数字信号，最后传送到计算机中使用专业分析软件进行特征分析[9]。

1.2 内源成分特征 目前，已提取到的事件相关电位(event-related potential，ERP)内源成分有P300、MMN、N170、N200等，其中P300、MMN、N200在CAEP中应用最为广泛。P300最早发现于上世纪60年代，反映了皮层对刺激的高级认知加工过程，其早期成分、晚期成分、潜伏期、波幅与靶刺激的类型紧密相关[10-12]。P300是在刺激后300～500ms之间出现的正向波，代表了工作记忆和主动注意的实时加工，研究证明，P300的幅值与大脑注意资源的分配有关，其潜伏期与刺激分类的速度有关，且独立于行为反应时间[13]。P300在头皮上分布广泛，但在脑顶后部与中央顶部波幅最大，波形较稳定，实验条件相同时波形可复制，是临床上应用最为广泛的ERP成分[14]。MMN是刺激后100～250ms出现的负波，通常重叠在其他ERP成份上，反应了大脑对外界刺激的自动加工能力[15]。MMN是听觉系统由两种刺激形成的记忆痕迹比较的结果[16]，信号处理时，由偏差刺激产生的ERP减去由标准刺激产生的ERP即为MMN波形。MMN的特点是诱发产生不需要受试者的主动注意，它代表的是大脑受到刺激时无意识的某种内源性神经元加工形式，可用于评价中枢神经状况[10]。临床上使用MMN波峰潜伏期、波幅作为观察指标，波峰潜伏期越小、波幅值越大，说明受试者对偏差刺激的敏感性和分辨能力越强[17]。MMN主要用于帕金森病、痴呆等认知障碍病、精神疾病、失语的早期评定[18]。N200是刺激之后200ms左右出现的负向波，反映大脑对刺激的初步加工，由N2a和N2b两个亚成分复合组成，其中N2a不受注意的影响，反映人脑对刺激物理特性的初步加工[19]。

1.3 实验模式 CAEP通常由Oddball实验范式诱发。经典Oddball范式即在诱发实验中，随机呈现作用于同一感觉通道的两种刺激，出现概率大者为标准刺激或非靶刺激，概率小者为偏差刺激或靶刺激，受试者只需要对偏差刺激做出反应。Oddball范式应用广泛，是产生P300、N200、MMN等电位成分的常用实验模式[20]。CAEP的研究中，有很多经典实验范式。Mo等[21]设计了一种基于不同频率听觉刺激声的Oddball实验范式，靶刺激声与非靶刺激声的出现概率分别为 15%和85%，实验结果证明该范式下听觉P300电位的检测率可达83%。Baykara等[22]设计了基于不同空间属性声音刺激的拼读实验范式，以不同的声音代表计算机屏幕上的不同字母，受试者需要关注特定的靶刺激声音并读出对应的字母，结果显示81%的受试者可达到70%的分类正确率。高海娟等[23]提出了双耳分听诱发P300的实验范式，受试者的左右耳会同时听到均含有靶刺激和非靶刺激的不同声序列，受试者只需关注单侧耳的靶刺激，最终目标识别率可与视觉刺激范式相比拟。Huang等[24]探索性的将能使人感觉放松的水滴声用于听觉刺激范式，比较了水滴声与哔哔声作为靶刺激的优劣性，实验证明该范式下分类正确率较高。

2 CAEP中内源成分在康复领域的应用

2.1 基于脑机接口的运动功能康复及康复效果评估 脑电信号中包含了大脑对运动功能的控制信息[25]，目前，关于CAEP内源成分在该领域中的研究多为基于CAEP的脑机接口(brain-computer interface，BCI)设计，应用原理即为提取P300、N200、MMN等成分的波幅、潜伏期等作为特征值，将其转换为控制信号后对外部设备如康复机械臂、轮椅等进行控制[7]。CAEP-BCI的适用范围包括脑瘫、脑卒中、脊髓损伤、肌萎缩性侧索硬化症等患者的肢体运动功能康复，尤其适用于视觉通路受阻的患者[26-28]。目前CAEP-BCI研究工作大多基于P300成分[29]，但由于P300的潜伏期和波幅容易受被试者年龄、注意力状况、心理状况等生理因素的影响，且依赖于外界的刺激，实时性较差，实际应用中受到一定限制[30-31]。Sellers等[32]设计了基于“Yes、No、Pass、End”四个听觉刺激选项的BCI系统，实验结果证明健康人群与闭锁症患者均能产生稳定的P300信号。边琰等[14]对由不同频率纯音刺激诱发的P300进行特征提取与分类，7名受试者的正确分类率均在85%以上。张军伟等[33]研究发现康复训练后听觉刺激诱发的N200、P200和P300潜伏期显著缩短，其中P300波幅显著增高，可用于表征患者运动功能的恢复情况。

2.2 听力功能检测及康复效果评估 CAEP内源成分在听力测试领域的应用主要为人工耳蜗功能检验、助听器配置、老年性聋、神经性聋等听力障碍测试及其康复效果评估。由于人工耳蜗植入者听觉皮层重塑存在差别，MMN可用于对人工耳蜗功能的检验以及患者听觉言语功能康复效果的评价。杨立军等[34]采用MMN作为指标比较人工耳蜗植入者和正常人对汉语声调识别的差异，实验使用一声调汉字为标准刺激，出现概率80%，二声调、三声调和四声调汉字分别为靶刺激，出现概率20%，研究发现人工耳蜗植入者诱发产生的MMN1波潜伏期显著提前，即对声音的物理刺激感知明显提前，但MMN2波无显著差异。李宝环等[35]发现老年性聋患者诱发产生的MMN波潜伏期显著延长，波幅显著减小，且患者持续时间差异下的MMN较频率差异下的MMN更为敏感，通过观察MMN可以提早发现患者听皮层的变化。

2.3 精神类疾病评估 CAEP内源成分在精神类疾病评估领域的应用主要集中在注意力缺陷障碍、睡眠障碍、精神分裂症、抑郁症、癫痫、孤独症、自闭症等精神障碍类疾病、卒中后认知障碍、脑梗死、胼胝体膝部梗塞等注意力相关精神疾病的诊断和干预中。2009年，宋景贵等[36]进行了脑卒中后抑郁及不伴抑郁脑卒中患者的认知功能差异比较研究，研究采用短音刺激，非靶刺激(1000Hz)概率为80%，强度为80dB，靶刺激(4000Hz)概率为20%，强度为0dB，研究发现，脑卒后抑郁症患者N200、P300潜伏期均有延长，P300波幅明显下降，证明听觉诱发电位可作为该病症的早期临床诊治和预后判断手段。2014年，陈玄玄等[37]应用听觉诱发的P300和关联性负变(contingent negative variation，CNV)对老年抑郁症和阿尔兹海默病患者进行测定，结果证明P300中N1、P3等成分与CNV联合应用可作为两种病症辅助诊断的生理学标志。2019年，郭茜等[38]探索精神病临床高危人群与首发精神分裂患者听觉诱发P300的θ振荡与临床病症之间的关系，靶刺激为1500Hz纯音，出现概率20%，非靶刺激为1000 Hz纯音，出现概率80%，实验发现两类患者的θ振荡均存在异常，但精神病临床高危患者的θ振荡较为轻微，首发精神分裂患者的θ振荡仅限于引发能量受损，诱发能量未受损，二者的区分可提高精神病临床高危患者的转化识别率。贾丽华等[39]将视觉情绪视频与听觉刺激结合，评估非注意状态下听觉诱发MMN的特征，研究发现当出现暴力情绪视频时，女性被试的大脑听觉自动加工更为敏感，视觉情绪背景下听觉诱发的MMN能够直接或者间接的反映性别的差异。曾敏怡等[40]采用情绪语音作为实验材料研究注意力多动障碍儿童对韵律识别的脑电活动，研究发现多动症组由愤怒声音诱发的N1波幅显著大于快乐声音，由恐惧、快乐和中性声音诱发的P2波幅显著小于正常儿童，由愤怒声音诱发的P2波幅显著大于正常儿童。王晓燕等[41-42]采用高声调音响开展P300在胼胝体膝部梗塞中的研究，实验显示患者P300潜伏期显著延长，且MMSE评分与波幅呈显著负相关性，可以作为该病症电生理诊断的参考指标。车春晖等[43]研究发现癫痫患者P300的N2、P2、P3成分潜伏期显著延长，提示癫痫患者除了有较高认知功能障碍，警觉、注意、选择能力也存在障碍。张翼等[44]开展了睡眠脑电实验，采用1000Hz、30 dB的纯音为标准刺激(概率为80%)，2000Hz、30dB 的纯音为靶刺激(概率为20%)，实验结果证明随着大脑负荷的增加，MMN峰值绝对值呈整体下降趋势，潜伏期呈上升趋势，表明大脑自动预处理响应能力的降低。俞波等[45]分析了脑梗塞患者与正常老人听觉诱发电位的异同，结果显示患者组P3a潜伏期显著延迟，P3a、P3b波幅显著降低，证明P300对判断脑梗塞患者的认知状况具有一定的临床价值。

2.4 中枢神经发育评估 CAEP内源成分在中枢神经发育评估方面的应用主要包括新生儿大脑发育情况评估、听皮质发育障碍所致的言语发育迟缓检测及干预、听神经病的检测及评估等。新生儿、婴幼儿的失匹配波与成人不同，一般为正向波，称为失匹配反应(mismatch response，MMR)[17]。Leipala 等[46]的研究结果显示，健康足月儿较脑损伤足月儿的MMR波幅明显升高，不同胎龄的MMR波幅也有明显不同。Leppanen等[47]在对新生儿进行1000Hz和1100Hz的声音刺激研究时，发现后期发展为语言认知障碍的一组在新生儿早期无法分辨该两种声音。目前，由于新生儿大脑的发育受到胎龄、睡眠、不同脑区、疾病等因素的影响，其MMR的极性、潜伏期及波幅有明显的发育性变化，尚无统一标准，MMR在新生儿大脑发育情况评估方面的研究仍处于开始阶段[17]。2018年，束煌等[48]观察学龄期腭裂儿童由纯音听觉刺激诱发的P300、N400成分特征，发现其P300、N400均潜伏期延长，波幅降低，差异有统计学意义，由此证明腭裂儿童可能存在中枢性听觉与语言发育障碍。研究发现，MMN潜伏期可用于听神经病患者言语识别功能的诊断。听神经病是一种特殊疾病，其诊断与治疗与一般感音神经性聋不同[49]。目前，国内关于听神经病患者听觉诱发电位的研究较少。杨璇等[50]分别对不同刺激强度、不同刺激持续时间、不同刺激频率、不同类型刺激声音下的MMN诱发率、潜伏期和波幅进行分析，发现四种模式下听神经病患者的MMN诱发率显著降低，潜伏期显著延长，波幅无显著性差异。

3 小结

本文总结了CAEP内源成分的应用原理及在四种康复领域的主要进展。P300、MMN等成分作为探索大脑的重要电生理手段，具有广泛的临床应用前景，但由于实验条件、个体差异、共同特征等因素的影响，其在运动康复领域、疾病诊断领域应用具有一定的局限性。如何解决这些问题，是今后CAEP研究的重点。从现有的文献看，今后CAEP的研究可以集中在以下几个方面。①听觉脑电信号由于刺激方式的问题，对采集环境尤为敏感，实际应用中，需进一步加强实验设计、采集方法的严密性以及信号中环境噪声的处理。②受试者由相同听觉刺激诱发的脑电信号存在差异，如何设计更合理的刺激实验，并根据诱发电位的大脑起源部位布置相应的电极，同时选择合适的处理算法提高脑电信号信噪比可以有效的缓解个体差异性问题。③P300、MMN等成分潜伏期和幅值的改变在多种疾病中存在共同性，可以考虑与其他刺激方式或其他脑电成分进行结合，增强特征的特异性和敏感性，提高疾病的诊断率。④可以考虑将听觉诱发脑机接口范式与其他范式融合，实现多模式、多分类、多样化的复杂脑机接口系统。