维生素D受体基因多态性与中国人前列腺癌易感性的Meta分析

罗清 袁琛 桂定文 姜卫东

前列腺癌(prostatic cancer, PCa)是男性常见的恶性肿瘤之一，其病因未明，但研究发现单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)是其发生的独立危险因素[1]。近年来，国内外大量研究提示，维生素D受体(vitamin D receptor, VDR)基因多态性与PCa密切相关[2-4]，然而，目前结论尚存争议。为此，本研究对既往发表的有关VDR多态性与中国人PCa易感性的文献进行荟萃分析，以期阐明VDR基因多态性与中国人PCa易感性的关联性。

对象与方法

一、文献检索策略

以“vitamin D receptor/VDR” or “FokI” or “TaqI” or “BsmI” or “ApaI” and “gene polymorphisms” and “prostate cancer/tumor/carcinoma”为关键词在PubMed等数据库中检索，以“维生素D受体”或“FokI”或“TaqI”或“BsmI”或“ApaI”和“基因多态性”和“前列腺癌”为关键词在中国知网等数据库中检索，获取VDR基因多态性与中国人PCa易感性的中英文文献。检索时间设置为建库至2019年6月1日，语言为中文和英语。同时，手工检索拟纳入文献、相关综述、系统评价和荟萃分析的参考文献，并追溯全文。

二、文献纳入与排除标准

文献纳入标准：①主题为探索VDR基因多态性(包括FokI、TaqI、BsmI和ApaI中的一个及以上)与PCa易感性的关系；②研究设计为病例-对照或前瞻性队列研究；③病例组PCa确诊方式为病理检查；④对照组为健康人群或前列腺增生症患者；⑤文献数据报告完整或经推算可得出各基因型在两组中的频数分布；⑥基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡；⑦研究对象为中国人。排除标准：①重复发表的文献；②研究对象非中国人或者来源不清；③动物实验等非临床研究；④未给出病例组/对照组具体的基因频数且无法与原作者取得联系；⑤语言不是英语或中文。

三、数据提取

对检索出的每篇文献由2名研究者独立根据纳入和排除标准进行筛选和评价，达成一致后决定是否纳入本次分析，否则征求第三研究者意见。根据事先制定好的表格提取相关数据录入计算机并交叉核对，如有不一致则重新核对。提取的数据或信息包括第一作者、发表年份、地区、样本量、对照来源、基因型频率分布、是否符合Hardy-Weinberg平衡、基因型检测方法及SNPs种类等。

四、统计学分析

应用Review Manager 5.3和SPSS 17.0软件进行数据整理和分析，Stata 12.0软件进行Egger’s检验及Meta回归分析。首先，采用2检验对每项研究中对照组的各基因型分布进行Hardy-Weinberg平衡检验。各研究结果间的异质性由Q检验和I2值评价，如果P>0.1，I2<50%，则选用固定效应模型进行数据合并的Meta分析，分别计算各基因多态性的等位基因模型、杂合子模型、纯合子模型、显性模型和隐性模型的OR值及其95%CI；如P≤0.1，I2>50%，说明各研究结果异质性较大，使用随机效应模型进行数据分析。应用漏斗图及Egger’s检验对纳入的各项研究进行发表偏倚评估，结果判定参考Jairath等[5]的研究，并对研究进行敏感性分析，观察研究结果的一致性和可靠性。Meta回归分析追踪异质性来源，对具有显著性异质性文献进行分层分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一、纳入研究的一般特征

经筛选后，共有10篇文献[6-15]被纳入本次荟萃分析。文献发表年限为2001年至2014年，研究对象来自上海、香港、湖北、台湾、浙江、广东、江苏及中国北方地区，共3 439例，其中PCa病例组1 437例，对照组2 002例(健康人群或良性前列腺增生症患者)。经2检验，10篇文献中的对照组各基因型分布均满足Hardy-Weinberg平衡。除1篇文献使用了荧光定量实时多聚酶链式反应法外，其他9篇文献均采用多聚酶链式反应-限制性酶切片段长度多态性法检测VDR基因多态性。7篇文献涉及FokI基因多态性研究，其中病例组1 106例，对照组1 379例；4篇文献涉及TaqI基因多态性研究，其中病例组493例，对照组803例；4篇文献涉及BsmI基因多态性研究，其中病例组546例，对照组858例；3篇文献为ApaI基因多态性研究，其中病例组385例，对照组561例。

二、VDR基因多态性与PCa相关性的Meta分析结果

1.FokI基因多态性与PCa：对纳入研究的等位基因进行异质性检验，检验结果示I2=14%，P=0.32，采用固定效应模型合并OR值进行统计分析，结果显示，OR=1.09，95%CI：0.98～1.22，总体效应检验差异无统计学意义(P=0.13)。依次定量合成杂合子模型(OR=1.17，95%CI：0.95～1.44，P=0.13)、纯合子模型(OR=1.36，95%CI：0.93～2.00，P=0.11)、显性模型(OR=1.16，95%CI：0.96～1.42，P=0.13)和隐性模型(OR=1.10，95%CI：0.92～1.31，P=0.31)，差异均无统计学意义，表明VDR基因FokI位点与中国人PCa无相关性。

2.TaqI基因多态性与PCa：对纳入研究的等位基因进行统计分析(固定效应模型)，结果显示，OR=1.02，95%CI：0.70～1.47，总体效应检验差异无统计学意义(P=0.93)。依次比较其他4种模型(结果分别为OR=0.23，95%CI：0.02～2.81，P=0.25；OR=0.22，95%CI：0.02～2.45，P=0.22；OR=0.22，95%CI：0.02～2.45，P=0.22；OR=1.06，95%CI：0.72～1.56，P=0.76)，差异均无统计学意义，提示VDR基因TaqI位点与中国人PCa无相关性。

3.BsmI基因多态性与PCa：分析结果显示，OR=0.70，95%CI：0.51～0.97，总体效应检验差异有统计学意义(P=0.04)。依次定量合成其他4种模型(结果分别为OR=0.64，95%CI：0.44～0.92，P=0.02；OR=0.94，95%CI：0.35～2.54，P=0.91；OR=0.66，95%CI：0.47～0.94，P=0.02；OR=0.98，95%CI：0.36～2.63，P=0.96)，提示VDR基因BsmI位点可能降低中国人PCa的易感性。

4.ApaI基因多态性与PCa：分析结果显示，OR=1.11，95%CI：0.91～1.35，总体效应检验差异无统计学意义(P=0.32)。依次定量合成其他4种模型(结果分别为OR=0.91，95%CI：0.68～1.21，P=0.51；OR=1.33，95%CI：0.89～2.00，P=0.17；OR=1.01，95%CI：0.78～1.32，P=0.92；OR=1.32，95%CI：0.73～2.39，P=0.36)，差异均无统计学意义，提示VDR基因ApaI位点与中国人PCa未见相关性。

三、发表偏倚及敏感性分析

利用Begg漏斗图评估文献是否存在发表偏倚，结果显示漏斗图对称性良好，表明无发表偏倚。另外利用Egger’s检验回归定量评价漏斗图的对称情况，进一步提示不存在发表偏倚(t=0.43，P=0.612)。敏感性分析提示本次Meta分析结果稳定可靠。

讨 论

本文评估了VDR基因多态性与中国人PCa易感性的关系，VDR基因常见多态性位点包括FokI(rs2228570)、TaqI(rs7975232)、BsmI(rs1544410)和ApaI(rs7975232)。结果显示，在中国人群中，VDR BsmI位点突变可能降低PCa风险，可能为保护因素，而VDR FokI、TaqI及ApaI多态性与PCa无关。本研究分析了中国人VDR基因多态性与PCa易感性的关联性，包含的样本量大，且无发表偏倚，敏感性分析结果稳定，说明本研究结论真实可靠，可为后续相关研究和临床实践提供理论基础。

VDR FokI多态性与PCa易感性之间的关系备受争议。Berndt 等[16]分析26篇研究文献未获得有意义的阳性结果。但McKay等[17]分析6篇来自法国的前瞻性研究显示，与野生型相比，FokI位点纯合突变显著但微弱地增加PCa风险(OR=1.16，95%CI：1.04～1.28)。Cao等[18]的研究，按人种进行亚组分析，提示FokI位点变异可能与黄种人PCa易感性并无相关性(OR=1.09，95%CI：0.95～1.24)，这与我们的研究结果一致，说明种族差异在FokI多态性与PCa的关联中起重要作用。

我们的研究提示VDR TaqI位点变异与中国男性PCa易感性无关，这与刘多等[19]和Xu等[20]的研究结论不一致，而另一篇类似的Meta分析却未能得出较为肯定的结论，原因可能是纳入的文献数量不足，仅7篇(病例组801例，对照组965例)[21]。为获得确切的结论，后续仍需开展更多高质量的研究。

李夏西等[22]通过纳入6篇亚洲人群的病例对照研究，合计样本量为1 890例(病例组796例，对照组1094例)，探讨VDR基因位点BsmI(rs1544410)多态性与PCa易感性的关系，结果显示等位基因B对PCa有保护作用(OR=0.69，95%CI：0.55～0.88，P=0.002)，基因型BB+Bb也能显著降低PCa的发生率(OR=0.64，95%CI：0.49～0.83，P=0.001)，因而推测，对于亚洲人群，VDR BsmI位点多态性可能对PCa发病起保护作用。这与我们的研究结果B等位基因突变可能降低中国人PCa发病率一致。

最近的一项荟萃分析发现，VDR基因ApaI位点突变与PCa不存在关联[23]，这与本文研究结果相似。然而本研究仅检索到3篇关于ApaI位点多态性与PCa易感性的文献(385例PCa患者和561例正常对照)，因而尚需要进一步的研究来证实本文的结果。

总之，我们的荟萃分析表明，VDR FokI、TaqI和ApaI位点的多态性与中国人PCa易感性无显著关联，VDR BsmI位点等位基因B可能为中国人PCa的保护因素。然而，VDR基因多态性和PCa的确切因果关系和机制还有待进一步的研究证实。